最近，行业媒体Endpoints发表了一篇深度文章，介绍了生物标志物在癌症中的应用，以及它能怎样改变我们对癌症的看法。今日，让我们一睹这篇文章中的精华。

从百年发现到Keytruda

尽管生物标志物在最近才站在了聚光灯下，关于它的研究却可以追溯到近两百年前。在19世纪40年代末，科学家们在大部分骨髓瘤患者的尿液里找到了来自免疫球蛋白的轻链，这也是关于癌症生物标志物的首次报道。有意思的是，将近两百年过去了，尽管先进的技术层出不穷，这种检测至今仍被认可。

最近几十年，新一代测序技术等技术的发展进一步推动了生物标志物的应用，其中重磅免疫疗法Keytruda的开发就是最成功的案例之一。

据默沙东肿瘤学早期开发高级副总裁Eric Rubin博士回忆，在开发Keytruda的早期，生物标志物筛选并不如现在这样常见。当时，人们早已知道癌症免疫疗法对黑色素瘤和肾癌有效。但它能否用于更为广泛的适应症，却还有待进一步探索。默沙东的研究小组发现Keytruda可能对肺癌患者也能带来帮助，但为了证明这一点，他们必须进行一些在当时并不常见的研究。

从机理上看，Keytruda靶向PD-1，而PD-1通路的激活有助于癌细胞的免疫逃逸。为了找到最可能从这种疗法中受益的患者群体，默沙东公司开发了一种检测方法，可以检测患者的PD-L1水平——这种配体能够结合PD-1，抑制免疫反应。这一方法使得默沙东能针对性地招募PD-L1水平高的患者，当然，选择性招募患者的做法在当时的癌症界引来了很大的讨论，也并非所有人都认可这一举动。

从精准治疗的角度看，这一做法取得了成功。2015年，Keytruda获批治疗晚期非小细胞肺癌患者，为他们的治疗带来了变革。Rubin博士认为这是最早证明免疫疗法能治疗肺癌的例子之一。如果从一开始没有进行PD-L1水平的评估与筛选，临床试验结果可能不支持Keytruda获批。

生物标志物分为几种？

如今，PD-L1的表达水平已经成为了一种有用的生物标志物，能帮助医生预测患者对各种PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的应答。从整体上看，PD-L1的水平只是多种生物标志物中的一类。

现在的科学家们谈及生物标志物时，往往在说四种具有不同用途的生物标志物。首先是具有预测性的生物标志物，如PRC1或PRC2。它们一旦突变，患者罹患癌症的风险就会明显上升。

第二种是与预后相关的生物标志物。这些生物标志物可以让医生们知道，患者是否有较高的癌症复发风险，一个常见的例子是ER阳性的乳腺癌。在患者完成治疗后，检查和医学成像可能已经无法检测到疾病的存在。而通过使用基于RNA的诊断技术，医生们可以在分子水平上测量残留病灶，更为清晰地观察病情，协助做出治疗决策。如果患者的癌症不太可能复发，就可以少接受一些化疗。

第三种，也是令人兴奋的一种生物标志物，能够预测不同疗法的治疗效果。这种生物标志物可以把患者和最可能起效的疗法联系到一起，不仅能改善患者的治疗效果，还可以加快临床试验的速度。

最后则是能指示药效动力学的生物标志物。这种类型的生物标志物可以显示药物是否正确靶向其针对的靶点，也能知道人体对药物的反应如何。美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心1期癌症治疗研究部主任Funda Meric-Bernstam博士说：“许多药效学标志物确实是非常重要的研究工具，但我们还没有将它们完全纳入临床决策中。”这或许也会是未来的发展方向。

需要指出的是，一些生物标志物有着多种不同的用途。比如血液中的循环肿瘤DNA（ctDNA）可以帮助医生诊断、监测，甚至确定新的治疗靶点。而与组织无关的生物标志物，如高度微卫星不稳定性（MSI-H），也可以让医生了解一个人的癌症将如何表现。

如哈佛大学医学院的Harold Burstein教授在药明康德健康产业论坛上指出的那样，生物标志物的未来机遇让大型药企感到振奋，也为癌症的早期诊断带来了希望。通过生物标志物检测，肿瘤学家了解了更多关于癌症的知识，也因此改变了他们对癌症治疗的整体看法。有朝一日能否治愈癌症？他们对此充满期望。

理想、现实与未来

尽管生物标志物潜力非凡，但它只是成功的一半。如果没有系统性让患者使用上生物标志物检测的方法，它就几乎发挥不了什么作用。

几年前，美国癌症协会的一项研究表明，在参与研究的癌症患者中，只有三分之一接受了生物标志物检测。在那些没有接受生物标志物检测的患者中，超过四分之一的患者表示，他们无法承担检测的负担。罗氏综合医疗保健解决方案部门全球医学负责人Marlene Thomas博士感叹道：“你可以拥有最具创新性的药物或测试，但如果医疗系统不能确保患者的可及性，那么它最终基本没用。”

除了医疗费用之外，生物标志物的检测还存在其它挑战，比如实验室的周转速度等。很多生物标志物检测通常需要数周而不是数天，这对急需结果的患者来说帮助有限。其次，样本采集的方式也会影响患者的接受程度——如今患者群体倾向于支持微创手术，如果能从微量的组织或是血液样本中获得所需要的信息，就能让患者更接受这种做法。

最后，一些患者还会考虑生物标志物检测的成本是否值得，因为大多数患者可能不会检测出罕见的突变，例如只有4%的晚期癌症会出现MSI-H。换句话说，当一名患者接受这项检测，有96%的可能是阴性。但支持者具有不同的观点——考虑到癌症患者的数目，即便是4%，那也代表了非常多的人能从中受益。另外，知道自己无法从某种疗法中获益，也是具有价值的信息：如果知道一个地方没有鱼，为什么还要在那里钓鱼呢？

展望未来，生物标志物领域会朝着更为复杂的方向发展。将来会有PD-L1水平这样单一的生物标志物来预测患者的获益，但会有更多生物标志物组合在一起应用，描绘出更为广阔的全景。比如传统的PD-L1水平检测只是简单地确定有多少细胞表达PD-L1蛋白，但科学家们还想知道，在同一组织样本中有多少杀伤性T细胞？或者有多少B淋巴细胞？如果能实现这一设想，将对免疫肿瘤学带来巨大变革。

此外，将人工智能图像分析与其他数据（如真实世界的病理学、分子和临床结果数据）相结合，产业还能构建能够更准确预测患者是否会从治疗中受益的算法，这也是属于未来的一个巨大机会。

一个真实的故事

在Endpoints这篇长文的开头，作者讲述了这样的一个故事。一名叫做AJ Patel的患者患有晚期肺癌，肿瘤已经转移到了脑部，医生一度断言他只能活6个月。然而在一场复杂的脑外科手术过后，Patel的医生冲进病房，说有一个好消息要告诉他。

Patel的肿瘤经过检测，显示生物标志物ROS1呈阳性，这种情况只发生在约1%到2%的肺癌患者中。ROS1基因在与其他基因发生融合时，就会被激活，导致细胞过度生长及癌症发生。Patel从未听说过ROS1，但这并不重要——生物标志物的检测结果意味着他可开始服用一种当时处于实验阶段的药物，名为克唑替尼（crizotinib），该药之后被辉瑞公司（Pfizer）申请上市，名为Xalkori。

在以最高剂量服用克唑替尼的前12个月，Patel的肺部肿瘤越来越小。几年后，肿瘤完全消失，只剩下左下肺的一小部分坏死。2016年，Xalkori被批准用于治疗ROS1阳性肺癌，目前是该特异性突变患者的首选药物。“如果我目前的药物不再有效，我还可以服用另外两种药物。这就是希望，这是巨大的希望。”Patel说。

如今距离Patel诊断晚期肺癌已有近9年了。他不仅活过了6个月，还看到他的一个孩子完成了研究生学位。他的另一个孩子明年将毕业，第三个孩子刚刚结束第一年的学业。他们都想成为医生。生物标志物如何改变了癌症患者的生命，也能如何影响未来的癌症领域？这是一个最佳的示例。

参考资料：

[1] A new era of treatment: How biomarkers are changing the way we think about cancer, Retrieved May 31, 2022, from https://endpts.com/a-new-era-of-cancer-treatment-how-biomarkers-are-changing-the-way-we-think-about-cancer/

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