近日，FDA发布了一份名为mRNA-Based Vaccines Training 的招标采购文件，寻求为负责监管生物制品生产设施的监管事务办公室（ORA）的生物制品运营办公室（OBPO）员工提供mRNA疫苗生产技术的专门培训，以加强检查员、运营人员、合规官员以及其他关键领域人员的技术专业知识，确保其持续准备好对 mRNA 疫苗生产设施的监督检查，进而支持与 COVID-19 公共卫生紧急情况和快速增长的医疗产品行业有关的各种活动。

从采购文件可以看出，拟定的课表主要有两个关注点：污染控制，如清洁、交叉污染；分析方法及放行检验，尤其是具有 mRNA 疫苗特殊性的关注点。

美国 FDA 已批准上市2款用于预防 COVID-19 感染的 mRNA 疫苗产品，分别是 BioNTech/Pfizer的Comirnaty和 Moderna的Spikevax。本文从审评卷宗看 FDA 对 mRNA 疫苗 Comirnaty 制造设施的审评和许可前检查中的几个问题及处理。（可登录识林药品数据库查看审评文件全文）

FDA 对 Comirnaty BLA 审评中信息请求问题

从 Comirnaty 审评过程中信息请求的问题中，可以看出高频关注问题是设备相关的确认、清洁验证等，与拟定的课程培训具有的一致性。这应当综合考量了工艺设备高要求，物料特殊性（存在“活”的物料）以及生产周期等因素。

FDA 对 Comirnaty 制造设施审评和检查情况

Comirnaty BLA 及补充申请文件中涉及的与疫苗制造相关的设施分布在全球多个国家或地区，下表列出了参与 Comornaty 制造的设施，并标明了 FDA 基于审评和风险决策开展的 PLI 检查、监督检查活动，以及检查结果分类情况。2021年7月19日至23日，CBER 对 Pfizer Andover 的许可前检查（PLI），签发了13条观察项，最终所有问题得到解决，检查被归类为自愿行动指示（VAI）。其他场地或豁免 PLI，或检查结果为 VAI 和 NAI；或 ORA 进行的监督检查，检查结果为 VAI 或 NAI。另外，一稀释剂制造设施因有未关闭的警告信，致使被迫在设施清单中剔除。

* DS: Drug Substance, 原液；DP: Drug Product, 制剂；PLI: Pre-license inspection，许可前检查。**Wyeth BioPharma Division of Wyeth Pharmaceuticals LLC，下称 Pfizer Andover；其他简称同为 Pfizer+城市。

稀释剂制造设施因存在警告信未关闭，致使在申请文件设施清单中剔除使用 COMIRNATY™ 疫苗时，需要在接种之前用 0.9% 氯化钠注射液（USP 稀释剂）进行稀释。辉瑞在初始 BLA 文件模块3中没有提供相关稀释剂供应商的信息，后续在补正文件125742/0.47的制造商清单中增加了3个稀释剂制造商。在审评过程中，CMC 审评人员发现其中之一的稀释剂制造商存在未关闭的警告信，仍处于官方指示行动状态（OAI）。FDA 不会批准该设施以支持 BLA 的批准。通过 IR 沟通，递交补正文件125742/0.56，辉瑞从 BLA 中删除了对生产商设施的每一处引用，产品最终在一周后获得批准。

Pfizer Andover PLI 检查中发现反复出现的 OOS

2021年7月19日至23日，CBER Pfizer Andover 进行了许可前检查（PLI），签发了13条观察项。企业于2021年8月2日对483进行了回复，所有检查问题得到解决，检查被归类为自愿行动指示（VAI）。

在这次的 PLI 检查中，检查员注意到在 DS 批次中反复出现的某项指标（信息被遮挡）的超标（OOS）问题。公司进行了快速调查，重点是评估原材料、运行参数和稳定性数据。在 PLI 检查期间，OOS 调查仍在进行中，暂未确定根本原因。

目检中发现内源性异物及处置方式

在 EUA 请求时，申办方报告称，在 DP 制造过程的目检步骤中，在多个制造场地的多个批次中观察到不同程度的白色颗粒，涉及有两个灌装完成场地等（其他场地信息被遮挡）。经调查确定这些可见异物属于内源性异物（Intrinsic particulates），具体组成信息被遮挡。[Upon investigation by xxx, the visible particles were identified to be composed of xxx, and thus intrinsic to the product.] 内源性异物是指来自于生产设备、产品处方或容器系统的异物。基于这些调查，辉瑞修订了可见异物（外观）标准，从临床批次的“基本不含可见颗粒（essentially free from visible particulates）”修改为用于紧急供应/商业批次的“可能含有白色至灰白色不透明的无定形颗粒（may contain white to off-white opaque, amorphous particles for emergency supply/commercial lots.）”。文件还指出，进一步的研究证明这些可见颗粒并不对产品质量（如 RNA 含量和 xxx 等）造成影响。

虽然更新了可见异物标准，后续在100%自动或人工目检过程中仍继续拒收并剔除含有颗粒的小瓶，并指出拒收剔除数量在整体中占比很低，在常规放行和稳定性测试中很少（rarely）在小瓶中观察到可见颗粒。另外，还指出尽管在未经稀释的小瓶中偶尔会观察到可见颗粒，但在用0.9%氯化钠稀释剂稀释混合后，预计可见颗粒将不复存在，并且稀释后观察到有小瓶中有可见颗粒时都不应给药，应丢弃。

关于该问题审评人员的评论如下：

由于以下原因，可见的内源性颗粒的影响似乎很小：（1）颗粒是产品内源性颗粒（不是外源颗粒）（2）发生率很低（3）100%目视检查中可以识别出含有内源性颗粒的小瓶，并剔除（4）含有内源性颗粒的小瓶与 RNA 含量（或xx指标）变化无关（5）用稀释剂稀释时内源性颗粒会消失（6）鉴于这些微粒是由xxx组成的，其毒性已在非临床重复剂量毒性研究中得到描述，而且它们作为可见微粒的存在与任何独特的化学毒理学问题无关。此外，作为一项预防措施，疫苗使用准备说明指示医务人员，如果在用生理盐水稀释后观察到明显的颗粒，应暂停给药。

参考文件：

1.Summary Basis for Regulatory Action

2.CBER CMC BLA Review Memorandum

3.CBER CMC BLA Review Memo, STN 125742, COVID-19 mRNA Vaccine (nucleoside modified)（CBER CMC BLA Review Memorandum）

4.FDA Inspection of Injectable Products for Visible Particulates 2021.12 http://lib.shilinx.com/wiki/index.phptitle=FDA_Inspection_of_Injectable_Products_for_Visible_Particulates_Draft_202112_cn

作者：识林-枍