撰文：福建医科大学 YANG

专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授

这两年，CAR-NK免疫细胞吹响了抗癌的新号角。2020年，CAR-NK免疫细胞治疗曾被权威学术期刊《自然-医学》纳入度生物医学领域的十代瞩目进展之一。

于此同时，这一疗法吸引了大量的资本与研究，包括强生、默沙东等全球巨头也纷纷布局这一领域。在国内，也已经有CAR-NK免疫细胞疗法的临床试验申请通过审批。这些都标志着，免疫细胞治疗癌症开始迈向了新的里程碑。

近期，伊朗等多国科学家联名在国际期刊《Cancer Science》发表综述[1]，介绍了CAR-NK细胞疗法治疗各种恶性肿瘤的疗效，包括血液系统恶性肿瘤和实体瘤，并重点讨论这方面的最新进展。

嵌合抗原受体—细胞（CART—细胞），是一类经过体外人工修饰后的免疫细胞，首先采集患者免疫细胞，在体外对其进行人为修饰，使其带上能精准靶向肿瘤表面特异抗原的受体，并增强其活性及数量，再回输到患者体内，完成其抗肿瘤使命。

CAR-NK细胞最近成为其中备受关注的一类细胞，它可以被用作通用的“现货”细胞治疗，而不需要人类白细胞抗原(HLA)匹配或与肿瘤相关抗原早期接触；此外，它能够适应识别各种抗原，具有较高的增殖能力，并在体内持续存在，显示出显著阻止肿瘤的侵袭，以及打破肿瘤微环境对CAR-细胞的抑制作用[1]。

本文将带大家一起来了解CAR-NK免疫细胞疗法具有哪些优势，目前取得了哪些临床数据，未来前景如何？

CAR-NK细胞的独特优势

随着CAR-T在治疗血液系统恶性肿瘤方面的显著成功，开发CAR-NK细胞用于癌症治疗的兴趣迅速增长。NK细胞和CD8+细胞毒性T细胞是两种不同类型的免疫细胞，前者是非抗原特异性的，后者是抗原特异性的，然而它们均可以通过相似的细胞毒机制杀伤靶细胞。与CAR-T细胞相比，CAR-NK细胞具有一些显著的优点：

01#更高的安全性

与CAR-T细胞相比，CAR-NK细胞免疫疗法在最近的几项临床试验中都显示出了优越的安全性。由于循环中CAR-NK细胞的寿命有限，其靶向性/肿瘤外毒性对正常组织的风险相对较低。此外，CAR-NK细胞引起的细胞因子释放综合征和神经毒性在治疗过程中发生的可能性较CAR-T细胞小，其部分原因可能是二者分泌的细胞因子谱不同，激活的NK细胞通常产生IFN-γ和GM-CSF，而CAR-T细胞主要诱导与细胞因子释放综合征和严重的神经毒性高度相关的细胞因子，如IL-8、IL-2、IL-6等[2]。

02#更多样的肿瘤杀伤机制

CAR-NK细胞除了以CAR依赖的方式杀死肿瘤靶细胞外，仍然具有其原始的杀伤肿瘤细胞的活性，可通过非CAR依赖的机制被激活，如CD16介导的ADCC效应清除肿瘤细胞等。因此，通过CAR依赖和NK细胞受体依赖的机制，CAR-NK细胞可能能够有效地根除异质性肿瘤中一些不表达CAR靶向抗原的肿瘤细胞[2]。

03#更有望实现“现货”CAR-细胞产品

大家都知道，CAR-T细胞疗法所使用的细胞均来自患者自身，其制备过程复杂且费时，NK细胞有望解决这一难题，其无需人类白细胞抗原 (HLA) 匹配，同种异体反应性和移植物抗宿主病风险也显著降低，因此其细胞的同种异体来源广泛，CAR-NK细胞从多种来源产生，包括NK92细胞系、外周血单核细胞(PBMC)、脐带血(UCB)和诱导的多能干细胞(IPSCs)等。

因此，CAR-NK细胞可以提供一种“现成”的产品，消除了目前CAR-T细胞疗法制备和细胞来源等诸多难题的困扰[2]。

CAR-NK细胞的临床研究进展

尽管目前CAR-NK细胞疗法在大量动物实验中已经展示出巨大潜力，然而其在在临床研究方面仍然有待进一步的进展。截至目前，有32项研究登记在临床试验网站ClinicalTrials.gov上,其中大部分处于初期临床试验，目的是评价CAR-NK细胞疗法的安全性及初步评估其疗效。此外，其中在大多数试验针对的是血液系统恶性肿瘤，少部分实验涉及实体肿瘤。

在安全性方面，一项发表于顶级期刊《新英格兰医学杂志》的1/2期临床试验使用靶向CD19的CAR-NK细胞治疗11例复发或难治性CD19+B细胞淋巴瘤[3]，结果表明，CAR-NK细胞的应用与细胞因子释放综合征、神经毒性或移植物抗宿主病的发生无关。同时，包括IL-6在内的炎性细胞因子水平也没有高于基线水平。此外，大多数患者对CAR-NK细胞治疗有反应，甚至达到完全缓解。

在有效性方面，目前有关CAR-NK细胞疗法的临床试验有限，大部分尚处于初期，有关实体肿瘤的报道更少，大部分为动物实验阶段。表皮生长因子受体（EGFR）在大部分实体肿瘤表面存在，一项研究[4]对原位胶质母细胞瘤(GB)异种种植小鼠模型颅内注射 EGFR-CAR-NK-92 细胞可有效抑制肿瘤发展，从而延长荷瘤小鼠的总体存活率。这些发现支持颅内给药 NK-92-EGFR-CAR 细胞用于胶质母细胞瘤的治疗，有待未来进一步研究验证。

小结

目前，基于CAR-NK细胞的癌症治疗已成为一个令人鼓舞的前沿研究领域。同时，有研究利用CAR-NK细胞开发新冠肺炎的治疗手段，并取得了一定进展[5]。未来，在大量及广泛的动物研究及临床研究的基础上，仍然有许多方向可以突破，比如通过基因工程技术使得NK细胞可以被设计成与CARs共同表达其他分子，从而促进NK细胞增殖、运输和渗透到肿瘤中；研究CAR-NK细胞与化疗、放疗等手段的结合等。相信在不久的将来，CAR-NK细胞将为攻克癌症等人类疾病做出更大的贡献！

参考文献：

[1] Marofi F, Abdul-Rasheed OF, Rahman HS, et al. CAR-NK cell in cancer immunotherapy; A promising frontier. Cancer Sci. 2021;112(9):3427-3436.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34050690/

[2] Xie G, Dong H, Liang Y, Ham JD, Rizwan R, Chen J. CAR-NK cells: A promising cellular immunotherapy for cancer. EBioMedicine. 2020;59:102975.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32853984/

[3] Liu E, Marin D, Banerjee P, et al. Use of CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors. N Engl J Med. 2020;382(6):545-553.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32023374/

[4] Han J, Chu J, Keung Chan W, et al. CAR-Engineered NK Cells Targeting Wild-Type EGFR and EGFRvIII Enhance Killing of Glioblastoma and Patient-Derived Glioblastoma Stem Cells. Sci Rep. 2015;5:11483. Published 2015 Jul 9.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26155832/

[5] Ma M, Badeti S, Chen CH, et al. CAR-NK Cells Effectively Target the D614 and G614 SARS-CoV-2-infected Cells. Preprint. bioRxiv. 2021;2021.01.14.426742. Published 2021 Jan 15.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33469580/