药物活性成分的溶解度与溶出速率是影响药品开发的重要因素，其涉及到剂型的选择、药代动力学和药效学等。由Noyes-Whitney方程可知，影响药物溶出速率的主要因素包含有效表面积、扩散系数、扩散层厚度、饱和溶解度、药物溶解的量和溶解介质体积。药物的溶解度是制剂配方开发过程中面临的主要挑战之一，任何需要被吸收的药物需先经过溶解，然后才能被吸收。药物的溶解速率受多方面因素的影响，其中，饱和溶解度和有效表面积的增加会对药物的溶解速率有显著的提高，因此，这两者可用于预配方的研究与配方的优化。对于难溶性药物，为了在有限的时间内完成制剂开发工作，适宜的制剂开发策略是至关重要的。本文以药物的BCS分类为导向，介绍各类药物的剂型选择和配方开发思路。

1.溶解度与溶出速率

药物的溶解度是影响药品溶出速率的重要因素。药物的溶解度低会导致药物的溶出速率受限，进而降低生物利用度，在这种情况下，通常需要增加药物的剂量，使血液中的药物浓度达到治疗效果。然而，加大剂量可能使药物的毒副作用增加、患者的依从性降低，且增加载药量会使制剂的加工性能变差，也会增加原料药的成本。

2.剂型的选择

BCS药物分类可以为制剂开发工作提供指导。对于BCS I类或III类药物，配方的设计采用相对简单策略。然而，对于BCS II类或IV类药物，需要根据药物的理化和生物学性质进行设计，以获得具备良好生物利用度的配方。以下将根据药物的BCS分类对制剂配方设计思路进行介绍：

（1）BCS I类：

BCS I为高溶解性和高渗透性类药物。对于这类药物，口服没有吸收速率限制。通常会设计成固体口服剂型，例如片剂或胶囊剂，以确保药物在在胃肠道中的快速溶解。

（2）BCS II类：

BCS II为低溶解度和高渗透性类药物，如：环孢素、灰黄霉素等。一般来说，BCSII类药物的生物利用度受其溶出速率的限制，溶出速率的细微增加，都有可能使药品的生物利用度得到显著提升。因此，提高药物的溶出速率是提高BCS II类药物生物利用度的关键因素。基本途径为改变药物晶型、减小粒径、自乳化等，均是改善BCS II类药物溶出行为的有效方法。

（3）BCS III类：

BCS III为高溶解度和低渗透性的药物，如：阿替洛尔、西咪替丁和二甲双胍等。这类药物的生物利用度受胃肠道膜渗透性的限制。因此，药物固有的亲脂性是药物跨肠细胞转运的决定因素，亲脂性相对较高的药物具有较高的膜渗透性。临床使用的剂型应尽量减少膜渗透的限制，例如采用促渗剂。

（4）BCS IV类：

BCS IV为低溶解度和低渗透性类药物，这类药物的配方设计是非常有难度的。由于溶解度和渗透性均是限制吸收速度的因素，这使BCS IV类药物的开发及其配方设计面临挑战。

3.配方设计阶段

（1）原料药

晶型修饰：在制剂预成型研究阶段，配方设计中可以使用不同的API的固体形式来改善候选药物溶解行为，如晶型修饰（选择其他晶型、成盐、共晶等）。一般情况下，优先选择热力学最稳定的结晶形式，以避免原料药或制剂成品在制造和储存过程中，药物从亚稳形式向更稳定形式的转变。无定型的原料药溶解较快，但热力学性质不稳定。亚稳晶型的热力学也可能不稳定，对下一步的药物开发也具有一定的挑战性。共晶也可以成为改善水溶性差的药物的理化性质的另一种解决方案。

其他：在配方设计阶段，减小粒径、乳化、环糊精包合和pH调整是改善水溶性差药物溶出行为的方法，这将涉及到不同的制剂类型。药物的微粉化通常用于提高药物的溶解速度。如果将药物粒径粉碎至微米级都不能提供足够的吸收，纳米晶技术是获得更高药物吸收率的选择。拉西地平是一种高亲脂性钙通道阻滞剂，水溶性差，导致口服吸收差。通过抗溶剂超声沉淀技术制备和优化拉西地平纳米混悬剂，优化配方变量，对配方中稳定剂的比例、脱氧胆酸钠比例等优化，获得粒径更小且均匀的拉西地平纳米悬浮液。经评估，拉西地平纳米混悬剂的饱和溶解度是原始拉西地平的70倍，此外，由于粒径减小和结晶度降低，溶出速率显著提高。

（2）处方与工艺

配方和工艺的变化也会影响活性成分的溶出度和生物利用度，如：改变盐酸普萘洛尔片填料比（乳糖/磷酸二钙）、羟基乙酸淀粉钠、硬脂酸镁、润滑剂的混合时间和压缩力。实验证明，填料比、崩解剂的变化和压缩力对相同时间内药物释放百分比有显著的影响，而硬脂酸镁含量和润滑剂混合时间的影响不大。

4.结语

目前，市面上已有基于纳米晶、共晶、固体分散体等技术开发的产品，原料药分子的理化性质及其临床给药剂量，都会影响药物配方的设计。同时，也有许多用于改善难溶性药物的理化性质和药代动力学的技术手段，如：透皮给药、口腔黏膜给药、靶向给药（脂质体、纳米粒）等。如果您有这方面的需求，欢迎与我们沟通，清晰地了解原料药的理化性质和每种给药方式的优势和局限性，有助于为不同类型的药物开发出适合的有效配方。

相关文献

[1]Kawabata Y, Wada K, Nakatani M, Yamada S, Onoue S. Formulation design for poorly water-soluble drugs based on biopharmaceutics classification system: basic approaches and practical applications. Int J Pharm. 2011 Nov 25;420(1):1-10. doi: 10.1016/j.ijpharm.2011.08.032. Epub 2011 Aug 30. PMID: 21884771.

[2]Kassem MAA, ElMeshad AN, Fares AR. Enhanced Solubility and Dissolution Rate of Lacidipine Nanosuspension: Formulation Via Antisolvent Sonoprecipitation Technique and Optimization Using Box-Behnken Design. AAPS PharmSciTech. 2017 May;18(4):983-996. doi: 10.1208/s12249-016-0604-1. Epub 2016 Aug 9. PMID: 27506564.

免责声明：本文仅作为业内信息交流。如需转载，请与我们联络。