活性成分的不同特性会影响制剂配方设计和开发决策。

原料药的工艺开发与生产理论上与使用该API制成制剂的药物开发过程是两个独立的阶段。在制剂开发前，必须生产稳定且适合的原料药使其可以用作药物开发，因此在制剂开发前，原料药的生产工艺是已经确定的。对于某些制剂而言，在原料药生产过程中，也需要考虑制剂开发中配方设计的因素，以确保在最终制剂开发生产工艺中的最优生产工艺。

原料药生产通常会在最后一步对药物进行重结晶，以提高样品的整体纯度并从原料药加工中去除杂质。除提升纯度外，这个步骤中还需要控制的最重要参数是粒度分布和晶型，这些可以优化药物产品制剂加工中的原料药特性。

01 结晶和粒度控制

结晶是指溶解或熔融状态下的非结晶态分子向结晶态的演变。结晶过程中的关键问题包括晶核的形成、重复单元之间的堆叠以及结晶条件对晶体形状的影响等。从溶液中结晶可以被认为是一个两步过程，第一步是新晶体的相分离或“诞生”，第二步是晶体的长大，这两个过程分别称为成核和晶体生长。不同晶体生长速度和次级核产生的比率将决定颗粒数量和尺寸，从而决定原料药粒度分布。

完成结晶后，可以进一步搅拌以使晶体老化，有时还可以粉碎晶体，例如通过剧烈搅拌。在后续步骤中还可以通过对原料药湿磨和干磨、筛分和微粉化等进行粒度控制。由于会产生大量能量，研磨和微粉化也会导致原料药熔化或部分甚至全部转变为无定型。

通过筛选最佳条件，可以在实验室中快速完成溶解度和成核温度的测定。图1展示了一种结晶实验装置，该装置由四个独立的区域组成，其中温度可以控制在0到100℃之间。

粒度对粉末的体积特性也有重要影响，例如堆积密度和振实密度、流动性、内聚力、润湿性等。药物粉末能够自由流入和流出储存容器、压片机和胶囊的料斗填充剂，以达到均匀的片剂或胶囊重量。

02 晶体习性和物理性质