文丨树叶

2022年美国临床肿瘤学会 (ASCO) 即将在下月开幕，医药魔方一如既往将在会议期间进行主题直播。从目前公布的摘要标题来看，诸多重磅药物将在会议上公布临床研究的更新结果，包括接连受挫的SERD药物、备受关注的ADC明星药物以及特异性双抗等。在此，初步筛选其中10项(排名不分先后)值得关注的药物最新动态及临床进展，与大家共同期待2022 ASCO。

Trastuzumab-deruxtecan（T-DXd）

标题：Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) versus treatment of physician’s choice (TPC) in patients (pts) with HER2-low unresectable and/or metastatic breast cancer (mBC): Results of DESTINY-Breast04, a randomized, phase 3 study.

Trastuzumab deruxtecan (T-DXd)目前已经获批HER2阳性乳腺癌的二线疗法资格，本届ASCO会议将再次报告多项临床进展，包括在HER2低表达乳腺癌患者中的临床数据。此前， 阿斯利康和第一三共宣布，DESTINY-Breast04研究获得显著且具有临床意义的PFS和OS改善结果，FDA也基于该研究授予T-Dxd第3项突破性疗法资格。此次会议，将公布该研究的详细数据，DESTINY-Breast04研究的成功也有望改变HER2低表达乳腺癌患者的治疗格局。

同时，Trastuzumab deruxtecan (T-DXd)的安全性问题也备受关注，特别是后线治疗和前线治疗在ILD发生比例上的差异。阿斯利康将继续公布T-Dxd vs T-DM1临床III期DESTINY-Breast03研究的安全性随访数据。此外，也会公布T-Dxd一线治疗携带HER2外显子19或20突变不可切除、局部晚期或转移性NSCLC 患者的DESTINY-Lung04研究数据。

除T-DXd外，第一三共HER3 ADC药物patritumab deruxtecan（HER3-Dxd）再次亮相ASCO，带来肺癌和乳腺癌领域的4项研究进展。此前，HER3-Dxd备受关注的是其在肺癌中的突破性进展，包括针对C797S在内的多种耐药机制的有效性。

来源：2021 ASCO

近期，在ESMO breast22会议上，HER3-Dxd又报告在乳腺癌患者中给予1个剂量循环便实现了45%客观缓解率，更让人期待ASCO会议上的乳腺癌临床进展结果。

Adagrasib (MRTX849)

标题：KRYSTAL-1: Activity and safety of adagrasib (MRTX849) in patients with advanced/metastatic non–small cell lung cancer (NSCLC) harboring a KRASG12C mutation.

Adagrasib (MRTX849) 是Mirati Therapeutics开发的一款KRAS G12C抑制剂，在临床疗效上始终与安进的sotorasib（AMG510）并驾齐驱，甚至显示略优的临床迹象。KRYSTAL-1研究是Adagrasib在NSCLC领域开展的一项临床研究，已经多次披露相关临床结果。本届ASCO会议，Mirati将披露KRYSTAL-1研究注册队列的完整结果以及一项中枢神经系统 (CNS) 转移的 KRAS G12C 突变 NSCLC 患者最新数据。

来源：Mirati Therapeutics

Adagrasib目前仍处于上市申请（ NDA ）阶段，并纳入FDA实时肿瘤学审查（RTOR）试点计划进行审查。随着KRYSTAL-1注册队列完整数据的披露，adagrasib和sotorasib的在KRAS G12C突变NSCLC患者治疗上的“真实面纱”也将第一次完整展现。

KRAS G12C也是国内竞相追逐的赛道。2022 AACR，益方生物的D-1553成为首个披露临床数据的国产KRAS G12C抑制剂产品，加科思和信达如今也紧随其后，将在ASCO会议上公布JAB-21822和IBI351 (GFH925)的临床结果。

Giredestrant (GDC-9545)

标题：Neoadjuvant giredestrant (GDC-9545) plus palbociclib (P) versus anastrozole (A) plus P in postmenopausal women with estrogen receptor–positive, HER2-negative, untreated early breast cancer (ER+/HER2– eBC): Final analysis of the randomized, open-label, international phase 2 coopERA BC study.

Giredestrant (GDC-9545)近期刚刚经历了乳腺癌临床II期acelERA研究的失利消息。作为口服雌激素受体降解剂(SERD)的代表，GDC-9545等药物期望克服氟维司群不能口服，同时又存在生物利用度限制和代谢不稳定性等不利因素。然而，赛诺菲和罗氏相继在后线治疗上错失研究终点，让SERD再添不确定性。对于SERD而言，能否突破至前线或辅助治疗，更加至关重要。同时，也需要积极结果来提振整个SERD赛道的信心。

来源：2021 ESMO

2021年，Giredestrant (GDC-9545)早期乳腺癌辅助治疗的临床II期coopERA研究分别在ESMO和SABCS等会议上公布过中期分析数据，显示积极的临床获益信号。此次ASCO会议，Giredestrant (GDC-9545)将披露该研究的最终数据分析结果。

Amivantamab+lazertinib

标题：Amivantamab and lazertinib in patients with EGFR-mutant non–small cell lung (NSCLC) after progression on osimertinib and platinum-based chemotherapy: Updated results from CHRYSALIS-2.

Amivantamab是强生开发的一款EGFR/MET特异性双抗药物，用于治疗非小细胞肺癌 、胃癌和食管癌等多种疾病。2021 年 5 月 21 日，amivantamab被FDA批准用于治疗正在接受或接受过含铂化疗后进展的局部晚期或转移性EGFR Exon 20插入突变的成人NSCLC患者。

来源：2021 ESMO

Amivantamab曾在2021年的ASCO/ESMO会议上公布过多次临床进展和初步数据，包括CHRYSALIS-2研究。本届ASCO会议，Amivantamab将公布NSCLC领域的3项临床研究数据。其中，CHRYSALIS和CHRYSALIS-2研究都将通过口头报告的形式公布最新数据。特别是CHRYSALIS-2研究，将验证amivantamab联合lazertinib能否解决奥希替尼和化疗治疗后的疾病进展问题。

CLN-081

标题：Phase (Ph) 1/2a study of CLN-081 in patients (pts) with NSCLC with EGFR exon 20 insertion mutations (Ins20).

随着mobocertinib的上市，EGFR外显子20插入突变(ex20ins)患者迎来首个靶向小分子药物。不过，该疾病仍存在有效性和安全性上的未满足临床需求。为此，Blueprint Medicines以2.5亿美元现金和高达 2.15 亿美元的潜在里程碑付款完成对Lengo Therapeutics的收购 ，收获抑制EGFR 外显子 20 插入突变的药物LNG-451。近期，Taiho将向Cullinan Oncology 支付 2.75 亿美元的预付款，以及1.3 亿美元的监管里程碑费用，完成CLN-081项目的回购。这些动作都在说明，ex20ins项目仍在升温。

来源：2021 ASCO

CLN-081也是一款口服、不可逆的选择性靶向EGFR exon 20插入突变抑制剂，此前公布的临床结果显示，CLN-081具有较高的ORR响应优势。CLN-081也被FDA授予既往接受过含铂化疗的局部晚期或转移性EGFR exon 20插入突变NSCLC的突破性疗法资格。此次，CLN-081是否带来新的研究成果，也值得期待CLN-081在EGFR exon 20竞争中占据怎样的优势，吸引Taiho支付4亿美元回购。

戈沙妥珠单抗

标题：Phase 2 study of response-guided neoadjuvant sacituzumab govitecan (IMMU-132) in patients with localized triple-negative breast cancer: Results from the NeoSTAR trial.

戈沙妥珠单抗（Trodelvy，sacituzumab govitecan）是首个获批上市的TROP2 ADC药物，也是首个在三阴性乳腺癌（TNBC）中获批的ADC药物。戈沙妥珠单抗由靶向结合肿瘤细胞表面抗原 Trop-2的单克隆抗体hRS7(IgGk)、可水解的Linker以及拓扑异构酶I抑制剂伊立替康的活性代谢产物SN-38组成。

此次，戈沙妥珠单抗将带来在三阴性乳腺癌辅助治疗领域的新研究结果，或许将为戈沙妥珠单抗带来新机会。同时，或许也会随着ADC药物的治疗前移而重新定义TNBC后续治疗范式。

戈沙妥珠单抗之外，datopotamab deruxtecan (Dato-DXd)联合度伐利尤单抗一线治疗局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者的临床数据也将继续亮相ASCO。在刚结束的2022年ESMO乳腺大会公布的数据表明，组合疗法的客观缓解率达到 74%，且无论PD-L1表达水平如何，都可以观察到反应。在获得积极疗效信号的同时，Dato-DXd联合度伐利尤单抗的安全性如何，不妨继续关注ASCO会议的数据变化。

Tisotumab vedotin/pembrolizumab

标题：Tisotumab vedotin (TV) + pembrolizumab (pembro) in first-line (1L) recurrent or metastatic cervical cancer (r/mCC): Interim results of ENGOT Cx8/GOG 3024/innovaTV 205.

帕博利珠单抗是目前宫颈癌领域唯一获得批注的免疫疗法，改变了宫颈癌的治疗格局并提高了治疗标准。同样，Tisotumab vedotin也是目前宫颈癌领域唯一获批的ADC药物，被批准用于化疗期间或之后出现疾病进展的宫颈癌患者。两款药物都为宫颈癌患者提供了新的治疗选择，并且随着治疗标准的变化和监管态度的转变，PD-1药物也难以再凭借单臂研究申请加速批准。

来源：Seagen

本届ASCO会议上，帕博利珠单抗和tisotumab vedotin将公布两个药物在宫颈癌一线治疗模式下的中期临床数据，如果安全耐受且获得进一步的阳性数据，势必将再一次提高宫颈癌治疗药物的上市门槛，在为患者提供更好的治疗前提下也将继续提高两款药物在竞争中的优势地位。

Parsaclisib

标题：A phase II, multicenter, single-arm study of parsaclisib, a PI3Kδ inhibitor, in relapsed or refractory follicular lymphoma in China: Updated data from the study.

2021年底，PI3K领域进入至暗时刻，适应症撤销、安全性被调查和上市申请受阻接踵而来。究其原因还是治疗标准的变化，导致确证性临床研究的不确定性和药物本身的安全性问题。FDA为此也召开了ODAC会议，讨论此类药物的未来批准是否应基于随机数据而不是单臂临床试验。

需要关注的是，在PI3K抑制剂的适应症领域，中美是否存在治疗标准的差异而导致审批考量的不同，以及该类药物在中国患者身上的疗效和安全性表现究竟如何。

Seribantumab

标题：CRESTONE: Initial efficacy and safety of seribantumab in solid tumors harboring NRG1 fusions

靶向HER3的肿瘤药物研发并不顺利，失败率高，至今无新药获批上市。安进（patritumab）、阿斯利康（sapitinib、KTN3379）、诺华（elgemtumab）、罗氏（lumretuzumab）等跨国药企先后终止了各自管线中的HER3药物开发。相反，HER3双特异性抗体、偶联药物却不断显示积极的临床有效性信号。

Seribantumab也是一款临床在研的HER3单抗，目前主要开发用于NRG1融合阳性实体瘤的治疗。此前，在非小细胞肺癌和卵巢癌中也表现了令人失望的研究结果。本届ASCO会议上，Seribantumab将公布在NRG1 融合实体瘤中的初步疗效和安全性数据，HER3单抗能否涅槃重生也不妨围观。

RC48

标题：A phase II study of RC48-ADC in HER2-negative patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma.

RC48是荣昌生物开发的一款HER2 ADC药物，目前已经批准用于HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）和尿路上皮癌的治疗。同时，RC48也是首个批准上市的国产ADC药物。

2020年，RC48首次亮相ASCO会议，适应症同样也是针对HER2阴性尿路上皮癌。如今，携带相同适应症再次重返ASCO舞台，RC48是否有资格继续定义HER2阴性尿路上皮癌治疗，或将尘埃落定。

当然，HER2 ADC赛道也是时下竞相追逐的热门领域。除RC48外，科伦博泰的A166、美雅珂的MRG002等也将亮相ASCO会议。