作者：识林-法桐

美国FDA于1984年颁布《药品价格竞争和专利期恢复法案》（Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act），即人们熟知的Hatch-Waxman法案，从此开启仿制药监管的新篇章。如今，仿制药占处方药总量的90%左右，为医保系统节省大量成本。

根据PharmaProject和DrugBank数据库进行的一项分析，过去20年，仿制药靶点数量至少翻了一番，预计在2030年，将涵盖250至450种药物类别（具体取决于对靶点的精准定义）。

但是，对于老药新用（drug repurposing）,寻找合适的药物、剂型以及适用人群的排列组合，这一探索过程不仅耗时耗力，而且需要强大的资金支持。同时，在缺乏知识产权保护的情况下，成果可能被他人抄袭。这都表明，要充分利用仿制药企过去几十年积累的医药资源的全部价值，将需要新的激励机制。

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老药有用，然而大多停留在研究？

如今，秋水仙碱主要用于治疗痛风。但由于炎症和动脉粥样硬化之间存在联系，所以人们长期以来一直猜测：秋水仙碱的抗炎作用可能对心血管疾病有治疗价值。2007年，一项小型研究得出如下结论：服用低剂量秋水仙碱可以有效降低临床稳定冠状动脉疾病患者的炎症生物标志物——hs-CRP。时间再倒退10年，曾有加拿大和澳大利亚的纳税人资助了两项大型临床试验，这些试验都表明秋水仙碱对冠心病患者具有重大获益。

来看另外一个例子。牛磺熊去氧胆酸是一种廉价的非处方辅助药物，不受专利保护，用于治疗肝病，而苯丁酸于1996年被FDA批准用于治疗某些罕见的遗传性代谢疾病。两者在体外和体内神经退行性变模型（包括肌萎缩侧索硬化症 (ALS)）中都显示出活性。小型生物技术公司Amylyx，将这两种化合物结合起来，进行了一项冒险的随机试验，并在ALS患者中显示出不错的疗效，包括治疗后的生存优势。但由于这两种药都没有专营期，所以尚不清楚这一新疗法是否会获批，以及能否能够带来可观的收入。

从以上两个例子可见，研发时间长，资金有限，试验规模都小于预期，凸显了潜在新疗法的研发困境。同时投资回报前景黯淡，药企缺乏兴趣也就说得通了。

如何资助和奖励老药新用

虽然可以为药物的某一特定适应症申请专利，但专利申请并不适用于已经上市用于治疗其他适应症的仿制药。假如扩展适应症成功且得到保护，那就会出现新适应症的药物价格高昂，而其等效仿制药（用于之前的适应症）却价格低廉，这不现实。与此同时，开发老药新用的临床试验会产生巨额花费，还有失败的可能，这却是现实。

在秋水仙碱的例子中，有公共资金支持老药新用，但主要是学术路径，例如，NIH可以资助首席研究员进行临床试验，参与者可以从中实现职业发展和个人成就感。这种做法有效，但对于刺激私营部门的活力来说效果有限。

另一种方法是奖励研发成果，这效仿的是医药行业投资中的孤注一掷模式：如果产品有效，投资回报率是10到100倍；如果无效，则收益为零。这种方法的问题在于，很难为某种疾病明确一个具体切实的目标，这一目标会不断变化，因为科学在进步，也在不断重新定义什么是有意义的影响。

还有一个资助框架是以价值为基础的一次性付款，这存在一定的灵活性，以确保最大程度上满足需求并利用最佳的科学可能。具体来说，如果仿制药的一种新疗法证明比当前的标准治疗获益更大，那么可以计算这种疗法提升患者生活质量的寿命年数，并将超过五年（或其他时间范围，具体取决于所需的激励程度）的部分转成具有标准化价值基准的奖金，奖励那些冒险证明安全性和有效性的企业。不过，显而易见的问题在于，如何为这种方法付费。

此外，还有很多其他激励措施，例如借助治疗算法建立一个新的知识产权框架，但总的来说，要从仿制药中获取治疗价值将需要深刻的监管变革或大量的公共投资，或两者兼而有之。

目标：打造互补的药物研发生态系统

我们认为，一种主要基于临床创新的奖励计划，可以开启老药新用的新模式。这将产生重大影响，因为这将为有志于从事这类研发的参与者和合作伙伴打开大门，包括希望将强有力的假设转化为临床相关发现的学术研究人员，也包括寻求利用临床业务获得新发现和收入来源的临床研究组织和卫生系统。

生物制药公司可能对此感兴趣。生物类似药的增长表明，该行业可以灵活利用新推出的激励措施。又比如，近期美国联邦政府通过预付奖金的方式预购Covid-19疫苗取得了巨大成功。

可以肯定的是，要为老药新用设计一套经济激励措施必须应对一些挑战，例如经济回报的价值判断，或者确保旧分子的应用不会限制新分子的开发。

尽管如此，制定支持仿制药创新的政策和激励措施，以利用过去几十年开发的药物宝库，这一努力是值得的。如果在目前现有的数百种仿制药中，没有一种对阿尔茨海默病、非酒精性脂肪性肝炎的晚期肝病以及目前尚无良好治疗方法的其他疾病有效，那将令人十分意外。

参考原文：

1、Incentives to spur repurposing of existing generics for novel uses would open a new paradigm in drug R&D. April 13, 2022, STAT.[4]