撰文：福建医科大学 YANG

专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授

近期，多项CAR-T细胞疗法在治疗实体瘤方面取得实质性进展，通过分析发现，这些CAR-T细胞疗法都在原有疗法的基础上进行了改进，使其能够更加精准的靶向实体肿瘤细胞，发挥抗瘤免疫活性。

其中由美国梅奥诊所研究人员开发的携带溶瘤病毒的CAR-T细胞便是这些进展的代表之一，相关研究结果近期也发表于《Science Translational Medicine》杂志上[1]。

另一项是CAR-T领域的引领者Carl June博士和他的团队，在《nature medicine》杂志上发表了首个实体瘤临床试验结果。他们通过对抗肿瘤微环境中的抑制因子TGF-β来使CAR-T发挥治疗实体瘤的作用。

CAR-T细胞疗法想必大家都很熟悉，其全称为嵌合抗原受体T细胞疗法，首先采集患者自身的T细胞，在体外对其进行改造，使其带上能特异性瞄准肿瘤细胞表面抗原的受体，相当于给T细胞装上了一个GPS，然后将这些T细胞重新输注给患者，使其能够更加精准的狙击肿瘤细胞。

目前，CAR-T细胞疗法已经在血液系统肿瘤方面取得了良好疗效，然而，在实体肿瘤治疗方面，其疗效仍然有待提高。通过科学家们的研究发现，这主要与实体肿瘤复杂的肿瘤微环境有关，包括肿瘤组织本身结构，调节性T细胞与细胞因子以及免疫检查点等有关[2]。

Science子刊：CAR-T细胞与溶瘤病毒强强联合

梅奥诊所研究人员开发的新型CAR-T细胞疗法就针对上述难点进行了攻关，他们将溶瘤病毒负载于CAR-T细胞上，将二者强强联合，使其更有效地靶向和治疗实体癌肿瘤。

溶瘤病毒是一种可以感染和分解肿瘤细胞的自然产生的病毒，这项研究表明，CAR-T细胞可以将溶瘤病毒传递给肿瘤。然后，病毒可以渗透到肿瘤细胞中，复制并破坏肿瘤细胞，并激发强大的免疫反应。

梅奥诊所临床癌症中心基因和病毒治疗项目的共同负责人理查德·维尔博士解释说：“这种方法使肿瘤既能被病毒杀死，也能被CAR-T细胞杀死。此外，当病毒被传递时，它会将肿瘤内部变成一个非常“炎热”的环境，然后就会看到患者自己的免疫系统（包括输注的CAR-T细胞）并开始攻击肿瘤细胞。”

既往实体肿瘤难以单独使用CAR-T细胞达到治疗目的，而现在这种治疗策略解决了以下两个主要挑战。

首先，溶瘤病毒可以破坏一些实体肿瘤用来避免免疫系统攻击的分子屏障。

其次，病毒可以侵入癌细胞的核心—这对于仅靠免疫细胞来说几乎是不可能的，因为其在尝试的过程中往往会失去攻击力。

此外，研究人员还发现，这种组合方法还使得CAR-T细胞获得了针对肿瘤的免疫记忆，在未来需要再次治疗时可用病毒唤醒CAR-T细胞，从而再次消杀复发或者转移的肿瘤[3]。

目前，该疗法已经进行了多项动物实验，通过静脉注射该CAR-T细胞用于治疗小鼠皮下的胶质瘤以及皮肤黑色素瘤，与未负载病毒的CAR-T细胞相比，负载病毒的CAR-T细胞导致了肿瘤的显著清除，而不会造成明显的毒性。此外，在治愈的小鼠中，它对肿瘤复发有明显的预防作用[1]。

图片来自文献[1]

Nature子刊：CAR-T之父新研究克服实体瘤治疗障碍

同样的，由被誉为“CAR-T之父”的Carl June博士和他的团队开发的新式CAR-T细胞疗法也为治疗实体瘤重燃了希望。

研究表明[4]，在实体肿瘤微环境中存在多种高水平的抑制因子，如转化生长因子β (TGF-β），其会显著降低CAR-T细胞的疗效。因此他们团队通过基因编辑手段使得靶向前列腺特异性膜抗原 (PSMA)的CAR-T细胞的相关受体失活，从而能够抵抗TGF-β的抑制作用，在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中前景可期。

该疗法在前期动物实验取得良好疗效的基础上，进行了Ⅰ期临床试验，这项临床试验最终有13名mCRPC患者进行了该疗法的治疗。

结果显示，新式CAR-T细胞疗法是安全有效的，CAR-T细胞在体内能发生扩增并持续存在，能显著富集至肿瘤组织中；此外，在疗效评估方面，13名患者中有4人的前列腺特异性抗原（PSA）下降≥30%，其中一名患者甚至在细胞输注2周内迅速达到 PSA 水平 <0.1 ng ml ；此外，CT评估显示5 名患者 (38.5%) 在 3个月的影像评估中维持疾病稳定。其中一名患者在细胞治疗后观察到肿瘤消退的证据（其PSA在细胞输注后下降了 36%）[4]。

图片来自文献4

期待：

CAR-T细胞疗法是目前免疫细胞治疗的热点，已经在血液系统恶性肿瘤治疗中取得巨大突破，然而在实体肿瘤上的疗效仍待突破。越来越多的研究正针对实体肿瘤微环境来攻克CAR-T细胞治疗实体瘤的挑战，以及寻找更加有针对性的肿瘤表面抗原，例如科学家尝试将CAR-T细胞与抑制肿瘤微环境的手段结合，以及通过基因编辑手段改造CAR-T细胞，以提高其抗肿瘤活性等，让人们看到CAR-T免疫细胞攻克癌症的更多可能性。

参考文献：

[1] Evgin L, Kottke T, Tonne J, et al. Oncolytic virus-mediated expansion of dual-specific CAR T cells improves efficacy against solid tumors in mice. Sci Transl Med. 2022;14(640):eabn2231.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35417192/

[2] Zhao, Z., Xiao, X., Saw, P. E., Wu, W., Huang, H., Chen, J., & Nie, Y. (2019). Chimeric antigen receptor T cells in solid tumors: a war against the tumor microenvironment. Science China Life Sciences.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31883066/

[3]https://www.sciencedaily.com/releases/2022/04/220413141538.htm

[4] Narayan V, Barber-Rotenberg JS, Jung IY, et al. PSMA-targeting TGFβ-insensitive armored CAR T cells in metastatic castration-resistant prostate cancer: a phase 1 trial [published online ahead of print, 2022 Mar 21]. Nat Med. 2022;10.1038/s41591-022-01726-1.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35314843/