明日，美国FDA将召集外部专家委员会，讨论Amylyx公司在研疗法AMX0035治疗肌萎缩侧索硬化（ALS）患者的临床试验数据，是否支持它获得监管批准上市。这款在研疗法受到业界和ALS患者群体的广泛关注，因为ALS疾病领域目前只有两款FDA批准的疗法，而且它们不能显著改变疾病进程。对于这种致死率100%的疾病，患者急切需要创新治疗选择。

提到ALS，读者们可能听说过“冰桶挑战”，这一曾经风靡社交媒体的募捐活动，引发了人们对ALS（又名渐冻人症）的关注。著名物理学家霍金教授曾经在漫长岁月中与ALS勇敢斗争。这种疾病的患者大脑和脊柱的运动神经元会不断死亡，导致患者的肌肉无力和瘫痪，从无法行走到无法说话、吞咽、呼吸。ALS患者在确诊后平均寿命只有四年。

虽然ALS早在150多年前就被发现，但是它的发病原因仍然没有得到完全的澄清，基因突变与约10%的患者相关，环境因素也被认为起到了重要作用。由于发病机理不明，这给开发具有针对性的疗法增添了挑战。

Amylyx公司的AMX0035源于两名大学生约书亚·科恩（Joshua Cohen）和贾斯汀·克莱（Justin Klee）先生在大学宿舍中的思考。他们的想法是，虽然因为神经系统的复杂性，科学家们还无法确认导致神经细胞死亡的根本原因，但是既然神经细胞的死亡与疾病的临床进展相关，能不能找出一种方法来延缓神经细胞的死亡过程？

AMX0035因此而诞生，它包含两种成分——苯丁酸钠（sodium phenylbutrate）和牛磺酸二醇（taurursodiol）。在神经退行性疾病中，神经细胞中线粒体和内质网经常会出现异常。线粒体是细胞的“能量中心“，而内质网则是生产多种蛋白的“厂房”，这两类细胞器的失常会导致蛋白折叠错误，能量代谢异常等问题，引起神经细胞的死亡。Amylyx公司的设想是，通过这两种药物改善细胞内线粒体和内质网的健康状态，从而延缓神经细胞的死亡。它们的优点是已经获得FDA的批准治疗其它疾病，因此拥有经过确认的安全性。Amylyx公司最初成立时，两名联合创始人只有21和22岁。

在2期临床试验中，接受AMX0035治疗的患者在24周之后，使用综合衡量ALS患者日常功能的ALSFRS-R评分，与安慰剂组相比，平均评分下降幅度显著减少。这项研究已经在《新英格兰医学杂志》上发表。“即使是两个点的评分变化，对患者的日常生活来说也是重大的改变，”这项临床研究的负责人，麻省总医院的Sabrina Paganoni博士说：“两个点的差别意味着可以成功进食跟需要使用喂食管之间的区别，或者能够走路和需要使用轮椅之间的区别。”

此外，在长期随访研究中，AMX0035将患者死亡风险降低44%。Amylyx公司发布的新闻稿指出，这是首款在随机对照临床试验中，同时在延长患者生命和改善患者运动功能方面提供获益的ALS疗法。去年年底，它的新药申请获得了美国FDA授予的优先审评资格。值得一提的是，Amylyx公司已经在开展一项验证性3期临床试验，计划在600名ALS患者检验AMX0035的效果，预计在2024年获得试验结果。

在AMX0035之外，据不完全统计，ALS研发管线中还有超过100种创新疗法已经进入临床开发阶段。多款创新疗法有望在2022年达到研发里程碑，其中包括Biohaven Pharmaceuticals公司髓过氧化物酶（MPO）抑制剂verdiperstat，它可以减少小胶质细胞激活，降低ALS患者的神经炎症。Clene Nanomedicine开发的CNMAU-8是一款金纳米晶体悬浊液，它具有神经保护和促进髓鞘再生的作用。Prilenia Therapeutics的S1R激动剂pridopidine也是一款多巴胺D2受体拮抗剂。它具有增强神经保护和神经可塑性等作用。这些疗法有望在今年获得2/3期临床试验结果。

此外，Wave Life Sciences的WVE-004是一款反义寡核苷酸（ASO）疗法，用于治疗C9orf72相关ALS。Eledon Pharmaceuticals的单克隆抗体AT-1501阻断CD40配体介导的信号通路，可能改善肌肉功能并延缓疾病进展。这些疗法有望今年获得早期临床试验结果。

对于像ALS这样成因复杂的神经系统疾病，人工智能可能通过利用基因测序数据和人类组织库，在发现和验证新靶标方面起到重要作用。比如，去年7月Verge Genomics公司与礼来公司达成研发合作，开发ALS创新疗法。通过使用AI“无偏倚”（unbiased）的算法，该公司的技术平台能够在根据基因特征细分的患者群体中，提供与疾病因果机制相关的洞见，以发现复杂疾病的治疗靶标。

近日，FDA在官网上公布了对AMX0035的审评文件，文件在指出AMX0035的2期临床试验数据一些不足之处的同时，也表示FDA拥有为具有显著未竟医疗需求的严重疾病批准创新疗法的“监管灵活性”（regulatory flexibility）。在明天的专家委员会会议上，与会专家不但将听取Amylyx公司代表，FDA审评人员的报告，也将聆听ALS患者的声音。不管结果如何，ALS领域在近年来已经得到更多关注和研发投入，我们期待科学技术的进展和资本的助力早日为患者带突破性疗法，为“渐冻人”解冻。

参考资料：

[1] ‘I’m going to prove you wrong’: How a D.C. power couple used an ALS diagnosis to create a political juggernaut. Retrieved March 28, 2022, from https://www.statnews.com/2022/01/11/brian-wallach-sandra-abrevaya-als-advocacy/

[2] Scientists take key step toward unraveling the genetic roots of ALS in a pair of studies. Retrieved March 28, 2022, from https://www.statnews.com/2022/02/23/scientists-take-key-step-toward-unraveling-the-genetic-roots-of-als-in-a-pair-of-studies/

[3] UPDATED: Amylyx - and Hopeful ALS Community – Face Another Moment of Truth. Retrieved March 28, 2022, from https://www.biospace.com/article/amylyx-and-hopeful-als-community-face-another-moment-of-truth-/

[4] FDA review is critical of data on Amylyx ALS drug, but cites ‘regulatory flexibility’. Retrieved March 28, 2022, from https://www.statnews.com/2022/03/28/fda-review-is-critical-of-data-on-amylyx-als-drug-but-cites-regulatory-flexibility/

[5] An ALS therapy sets up a crucial test of the FDA’s independence. Retrieved March 28, 2022, from https://www.statnews.com/2022/03/22/amylyx-als-disease-therapy-tees-up-test-fda-independence/

[6] 当我们谈论渐冻人症，不止冰桶挑战和霍金：2021年药物研发及融资. Retrieved March 28, 2022, from https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzIzMTU0NTM5MA==&mid=2247509785&idx=1&sn=f49bbbd713cb7701831612cba928d33b&chksm=e8a06858dfd7e14efb1ff9b317cd892f9ca230ed6cd9bd2beb4749ea052ccc813f1b6f64bd6a#rd

[7] An ALS therapy sets up a crucial test of the FDA’s independence. Retrieved March 28, 2022, from https://www.statnews.com/2022/03/22/amylyx-als-disease-therapy-tees-up-test-fda-independence/

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