作者：识林-椒

美国FDA近日发布了一份研究报告，题目为“简化新药申请（ANDA）中缓释片剂生产相关缺陷评价”（Assessment of Manufacturing Related Deficiencies for Modified Release Tablet in Abbreviated New Drug Applications），旨在帮助缓释（ER）和迟释（DR）产品申请人规避缺陷，以提高这些产品的首轮批准率。

报告的主要作者为FDA药品质量办公室（OPQ）的Zhijin Chen。报告指出，原始ANDA的首轮批准率通常比较低，2018财年至2019财年期间，仅18%的原始ANDA在首轮审评中获得批准。FDA开展这一研究的目的是，收集和分析缓释片剂ANDA审评中提出的缺陷，以识别造成现在的低首轮批准率的根本原因。研究结果揭示了，大多数收到完全回应函（CR）的申请是由于多个审评学科不充分造成的。研究随后分析了在生产领域的常见缺陷。避免常见生产缺陷可以改善申请质量，从而改善仿制药申请的首轮批准率。

报告涵盖了2017年至2019年间提交的186件缓释片剂ANDA原始申请（其中170件ER片剂ANDA，16件DR片剂ANDA）。研究发现，在这些申请中，首轮批准率为13%，完全回应函发布率高达87%。所研究的申请概览如下：

研究者分析这些申请发现，在162件被拒申请中，51%的申请被指出存在工艺不足，33%的申请被指出存在设施不足。不过仅有4%的被拒申请仅仅是由于生产方面的缺陷造成的，90.7%的被拒申请存在多个审评学科不充分。首轮审评中根据审评学科对CR进行归类如下：

该研究随后归类并分析了生产相关缺陷。所研究的这些ANDA在首轮审评中共收到了1,285条生产相关缺陷，其中275条出现在完全回应函中。70%的生产缺陷与单元操作相关。首轮审评中发现的生产工艺相关缺陷情况：

报告最后的结论指出，避免大多数常见生产缺陷可以改善申请质量，从而改善首轮批准率。

但前FDA仿制药办公室代理副主任，现Lachman咨询公司资深咨询师Bob Pollock先生评论指出，“实际上很多公司都在对缺陷进行分类和表征，并主动将这些知识纳入到新的申请提交中，以试图规避或减少缺陷从而避免多轮审评。但是多年来我接触过的几乎每家公司都反馈表明，即使采用这种积极主动的方法，不同的审评员也会在基本相同类型的产品上给出新的缺陷。这种‘移动靶’让申请人感到沮丧并且公司监管事务、生产和开发人员很难向高层做出解释。”

Pollock继续表示，“我了解FDA正在寻找减少缺陷数量和提高仿制药首轮批准率的方法，但是当你看到新药申请（NDA）的首轮批准率超过90%时，新药和仿制药之间的脱节很难理解，尤其是不论新药还是仿制药，CMC的大部分工作都是由药品质量办公室（OPQ）来完成的。我承认现在每年提交的ANDA数量大约在700到900件之间,而每年提交的NDA大约只有90到120件，这意味着有更多工作人员与新药申请人互动。而且NDA的审评涉及更多学科（包括临床毒理学、药理学等等），但是新药和仿制药申请人与FDA审评员之间的合作肯定有一些非常不同的差异,才导致体现在审评周期方面的巨大脱节。在FDA弄清楚之前，不要指望ANDA首轮批准率会有太大改善。也许GDUFAIII的一些措施可能会有所帮助,但我个人总是会归结到审评一致性的问题上，而这是一个历史悠久的问题。”