药源解析

抗癌药的最主要目标是延长患者OS，但多数肿瘤的药物应答率和应答时间与OS的相关性非常弱。比如最近一个大规模研究抗体和靶向疗法药物与化疗比较对OS和PFS的影响，结果显示20%延长PFS的药物反而缩短OS、而12%缩短PFS的药物反而延长OS （doi: 10.7150/jca. 32205）。遗憾的是肿瘤药物的临床前和早期开发主要以缩小肿瘤为评价标准，这不可避免地把宝贵资源浪费在只能缩小肿瘤但无法改善OS的花架子药物上面。作为新药设计者我们需要解决OS与ORR和PFS的脱钩问题。

肿瘤大小并非导致患者死亡的主要因素，良性肿瘤即使长得很大也通常不会威胁患者生命。恶性程度是更重要的指标，临床上肿瘤转移、而非肿瘤增长是患者死亡的主要因素。有些肿瘤晚期发现也能治愈，而有些恶性肿瘤即使早发现、早治疗也无法摆脱快速恶化的厄运。遗憾的是OS很难从临床前模型预测，随着疗法的不断改进、患者生存期不断延长，能用OS作为临床终点的肿瘤类型也在逐年减少。这要求我们加深对影响OS分子机制的研究，除了能缩小肿瘤还需要有其它的功能性改善才可能预测OS。

延长PFS但OS缩短可能有几个原因。最明显的原因是杀伤肿瘤的同时也严重损伤了健康组织、即毒副作用太大，杀敌八百、自损一千。这对于老弱患者尤其是个问题，虽然老人是肿瘤患者的多数，但很多人因为身体虚弱、有并发疾病如肝肾功能障碍等无法承受系统抗癌药物的副作用。虽然肿瘤被杀伤了，但患者也被杀伤了。所以PFS延长的同时必须没有伴随毒副作用、生活质量没有受到显著影响才能更可靠地预测OS。

还有一种可能是肿瘤虽然被严重杀伤、但都是恶性程度较低的小喽啰做了炮灰，那些恶性程度最高的克隆并没有受到影响。这些相对良性的肿瘤被清除反而为罪大恶极的克隆腾出增长空间、导致耐药和复发，因此加速了患者的死亡。这是肿瘤治疗最头疼的事，这也是一线疗法为何如此重要的原因。为了应对这个复杂现实，有人借鉴农业领域控制害虫的经验提出所谓的适应疗法，即把药物剂量调到只控制肿瘤在一定大小而不是尽量杀光、这样可以减慢耐药株成为主力部队。

对于抗体和靶向药物来说清除了靶点表达克隆令不依靠这些靶点的克隆成了新大王，而这些靶向药物因为分子机理的要求只对依赖该靶点的肿瘤细胞有效。这些油盐不进的耐药克隆有可能比原发肿瘤更为恶性，导致OS的缩短。化疗对免疫系统的杀伤也是早就知道的现象，而免疫系统是控制肿瘤生长的主要内源性机制。本来与肿瘤对抗只是略占下风，结果您一用药虽然杀伤了部分肿瘤、但更损伤了免疫系统，导致二者的对抗更加向肿瘤倾斜、反而帮了倒忙。

PFS没什么收益但OS显著延长可能是相反的情况。一是虽然肿瘤缩小不明显或缩小维持时间不长，但杀伤的却是肿瘤的精锐部队、重新长出的肿瘤只是散兵游勇。能成功转移到远端并落地生根的肿瘤细胞是少数，如果这些精英被杀伤则可能事半功倍、不需要显著缩小肿瘤就能延长OS。如早期的一些激酶抑制剂ORR很差，但能延长OS。还有一个可能是肿瘤虽然没有被药物杀死但受了内伤，比如分泌了能够激活免疫系统的信号因子。所谓的原位肿瘤疫苗就是根据这个原理，有一些疗法已经在早期临床看到不错疗效。

尽管我们对肿瘤治疗的分子机制了解在不断加深，但药物的早期评价系统还需要很多工作才能改善对OS这个最关键治疗目标的预测。在这些知识被发现之前增加肿瘤杀伤机制的多样性可能是最实际的策略。虽然我们不清楚肿瘤药物为什么OS与PFS脱钩、但我们知道不同药物在不同肿瘤二者的关系不同，如果有足够多样性至少有机会筛选出真正能改善OS的新药。