作者：冲鸭

新药研发是一个漫长、复杂而多元的过程。

从靶标模型研究、先导化合物的发现和优化、药物临床前及临床研究、药品注册申报到最终产品上市，每一关都如履薄冰。

药品的化学、制造和控制（Chemical Manufacturing and Control，CMC），是产品成功开发并注册上市的关键要素之一。

与仿制药相对明确的CMC研究不一样，创新药研发具有较大的不确定性，特别是对于新疗法、罕见适应症、同类首创等引领性的创新药，少有可参考的对象，部分指导原则还在制订中。

但对于大多数新药研发公司而言，CMC研究是一个必经的过程；尤其是要在早期对新药项目进行必要的评估，对药物展开合适的合成工艺路线探索、合适的制剂工艺开发、以及合理的专利布局，从而有效管理和利用药品的生命周期并使得商业价值最大化。

无缝衔接源头创新到CMC，再到临床转化，成为加速新药研发的关键一环。

CMC研究与新药研发规律

新药研发需要经历靶点发现、临床前研究、临床研究、申报上市等多个阶段。

在各个阶段，都需要不断的回答：这个项目是否值得继续开发？

随着研究阶段的深入，目标化合物有可能随时被放弃。

在挑战重重的尴尬境地，CMC怎么样契合新药研发规律？不同研究阶段CMC研究的重点到底几何？

图1 新药研发的历程及进入各个阶段小分子化合物数量占比（%）

（资料来源：Roche，清华大学医学院）

数据显示，新药研发从药物靶点发现到靶点确认的阶段比例为36%，进入先导化合物筛选阶段的比例为22%，进入Drug Candidates（pcc）阶段的概率为14%，进入临床I期的比例为8%，进入II期临床的概率为4.5%，进入III期临床的概率为2%，进入到上市注册环节的概率为1.2%。

药物早期研发阶段，也是淘汰率最高的阶段，图1可以看出这个阶段的淘汰率在90％以上。

在进行I期临床研究时患者较少、周期较短，因此CMC的研究主要保证药物质量的可控性。在稳定性研究中只要能保证I期临床研究的质量稳定即可。同时，由于在临床初期对临床试验的检测非常严格，因此药物的安全性也有了保障。

全面开发阶段一般包括Ⅱ期和Ⅲ期临床研究，这个阶段通过对化合物的毒性和疗效的全面研究，对拟开发化合物的开发价值有了充分的认识。

在此阶段的研究中，对于CMC来说需要对药物的剂型、处方、规格进行适宜的变更，以达到降低毒性、提高疗效的目的，这在新药研发中是非常重要的方面。如果剂型选择不当会导致药物开发的失败，剂型选择应根据药理毒理和临床等方面的研究结果，并且需要结合化合物的性质综合考虑确定，同时，选择合理规格也必须根据相关的药理毒理和临床的研究结果。需要注意的是，如果处方、工艺或所用的原辅料发生了变化应进行相关的桥接试验。质量研究和稳定性研究按照药物和剂型的特点综合考虑。

上市审批阶段，通过前面渐进式的CMC研究，对药物的价值有了充分的认识，经过利弊权衡做出上市的决定，则需要对照药品上市各项指导原则、法规和技术细节，完善前期的研究资料，以供上市审批用。

上市后阶段，鉴于种种原因，药品的处方、工艺，原辅料的来源、规格等方面会发生相应的变更，具体要求可参照《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》。

表1 各阶段CMC研究的重点

CMC研究的常见风险和对策研究

CMC的研究是一个系统工程，涉及到原料、制剂、辅料包材、质量控制等各个环节。

CMC申报中常见的风险有：

• 原料：杂质未定义明确，包括工艺杂质、制剂杂质、容器中浸出杂质或残留溶剂等；对原料药的了解不够充分；遗传毒性研究不充分；缺乏药物与安全相关的临床与临床前关联评价；方法及放行标准不适用等。
• 制剂：处方组成中辅料的了解程度不够；方法及放行标准不适用；没有足够的稳定性数据支持临床周期；设备适用性问题；包材相容性问题等。
• 辅料包材：对辅料包材缺乏说明；与药物的相容性问题；标准问题（USP/NF;FDA非活性成分数据库），用CP标准可能会存在问题；供应商信息（Ⅲ期以后，供应商改变后标准有没有变）；创新辅料的问题；动物性辅料来源问题（如疯牛病风险）。
• 质量研究和稳定性：杂质合理的限度；代谢产物等质量控制结果是否与临床结果结合；稳定性研究是否考虑到上市国家和地区的气候；储藏条件和包装是否考虑到主要目标市场的气候条件等。

因为CMC研究涉及的知识面很广，在对策上难以有一个面面俱到的万全之策，以下的思路供研究过程应对考虑：

• 原料：充分研究化合物的性质，一方面全面了解化合物的性质可以为选择剂型、处方、合成工艺等提供重要的依据；另一方面明确了化合物的结构，可以保证化合物的稳定，减少杂质的引入和明晰遗传毒性等问题。此外，确定起始原料和所用的试剂或有机溶剂的来源、规格，对起始原料需要制订内控标准；根据可能产生的副产物优化反应条件降低杂质的产生，确定中间体的控制标准。
• 制剂：由于药物的处方和规格相对明确，因此，需要对制剂的工艺进行详细的研究，提前找出在放大工艺过程中所产生的差异，确定关键工艺过程的参数，每一个步骤充分为以后的商业化生产做准备。
• 辅料包材：制定临床试验用药物生产所用原辅料及包装材料购入、贮存、发放、使用的管理规程，以及在充分考虑安全性的因素的前提下建立相关的供应商规程。
• 质量控制：在全面开发阶段，可尽可能的参考仿制药CMC质量研究的流程和规范。对于药物中的杂质需要进行定性和定量，并根据相关的研究结果确定其限度。对有关物质检查、含量测定等需要进行详细的方法学研究，以考察方法的可行性。同时要根据药物的特性、处方和工艺的情况制定药物的质量控制标准。

结语

毋庸讳言，原创新药在CMC开发确实存在诸多无法把握的风险，这点从发达国家原创新药发展的历史可以得到非常充分的证明。

同时，对于创新药CMC研究而言，它并非一个简单的线性模型，而是一个具备聚集性和开放性的生态系统。

在变化的时代，相信CMC研究在各个阶段，发准力、发对力、发好力，一定会事半功倍，为挣扎中的新药研发提供巨大推动力。