靶向PD-1-PD-L1相互作用的免疫检查点抑制剂(ICIs)的发展已经改变了晚期NSCLC1患者的治疗前景。对既往治疗的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者进行的试验表明，与标准化疗相比，PD-1-PD-L1阻断治疗后的总生存期(OS)更高。然而，只有少数(35%)患者从ICI的持续反应中受益。大多数非小细胞肺癌患者出现原发性或继发性耐药性，或偶尔出现疾病的快速加速，即超进展。因此，迫切需要了解ICI的耐药机制，以识别新的、强有力的耐药生物标志物。

已有研究表明，在癌症患者中，肠道微生物群的组成在影响外周免疫紧张和ICIs有效性方面具有生物学意义，肠道微生物群可能有助于ICIs16的免疫刺激作用模式。微生物群的多样性和特定细菌的存在，如肠道嗜粘液细菌Akkermansia muciniphila (Akk)或瘤胃球菌或双歧杆菌属，与ICI的临床反应改善和系统免疫强度增加有关。

近日，发表在Nat Med上的一篇题为“Intestinal Akkermansia muciniphila predicts clinical response to PD-1 blockade in patients with advanced non-small-cell lung cancer”的研究性论文发现Akk可以预测晚期NSCLC患者的12个月生存率！

在本研究中，研究人员对338名接受一线或二线ICIs治疗的晚期NSCLC患者进行了基于宏基因组学的微生物组分析，前瞻性验证了粪便Akk的预测价值。研究结果显示，肠道Akk与客观缓解率和总生存率的增加相关，与PD-L1表达、抗生素和功能状态无关。同时，研究人员利用小鼠模型验证了该结论。研究进一步探讨了肠道Akk和肿瘤组织(鳞状和非鳞状NSCLC)之间的相互作用，结果表明Akk的存在与非小细胞肺癌患者肠道微生物群和肿瘤微环境中重要的、潜在的预后相关的变化有关。肠道Akk伴随着更丰富的共生关系，包括哈利真杆菌和青春期双歧杆菌，在一部分患者中，肿瘤微环境炎症更严重。然而，抗生素的使用(20%的病例)与Akk的相对优势度为4.8%以上同时伴有梭状芽胞杆菌属，与ICI耐药有关。另外，研究人员意外发现，在OS < 12个月的Akk+组患者中Akk的过度表达。这表明Akk的相对丰度可能比它的绝对存在或不存在更能影响预后。AKK的相对丰度可能是未来研究中细化患者分层的潜在生物标志物。研究人员利用肿瘤小鼠模型研究了Akk和/或其附属生态系统和患者临床结果之间的联系，发现小鼠对抗PD-1抗体的耐药性与缺失Akk的粪便微生物移植相关。

粪便中的Akk与ICI临床受益有关

该项研究提出，Akk的相对丰度可以作为PD-1阻断免疫治疗患者预后好坏的可靠生物标志物。

注：原文有删减

参考文献：Derosa， L.， Routy， B.， Thomas， A.M. et al. Intestinal Akkermansia muciniphila predicts clinical response to PD-1 blockade in patients with advanced non-small-cell lung cancer. Nat Med 28， 315–324 (2022). https：//doi.org/10.1038/s41591-021-01655-5

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