文丨April Chen

在实体瘤新药开发中，NSCLC领域一直是新药开发必争之地，已上市药物适应症人群的扩充和新靶点的探索，NSCLC的治疗格局又将会快速重塑。

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第二个递交上市申请的KRAS抑制剂

在安进的KRAS抑制剂Sotorasib获得有条件批准用于G12C突变的NSCLC二线治疗后，另一个同期开发的KRAS抑制剂，Mirati公司的adagrasib，在2022年2月宣布其递交用于治疗KRAS G12C突变肺癌二线治疗的上市申请。此次FDA的受理是基于2期KRYSTAL-1研究的结果，该研究在先前接受过免疫疗法和化疗治疗、携带KRASG12C突变的晚期非小细胞肺癌患者中开展。中位随访9个月时，Adagrasib治疗的客观缓解率（ORR）为43%，疾病控制率（DCR）为80%。

但这次Adagrasib的审评周期为10个月，PDUFA日期为2022年12月14日，而不是之前所期望的6个月加速审评，尽管此前已经获得突破性疗法的认定。这样不禁会和此前Sotorasib获得仅用了5个月时间的加速审批进行比较，Sotorasib于2020年12月递交NDA，获得实时审评（RTOR），并于2021年5月获批。

Sotorasib的确证性研究 Codebreak-200 试验的结果将在2022年底公布，与adagrasib PDUFA日期接近，不知是否FDA想等Codebreak-200的结果进行比较。根据安进公布了2021年财报，2021年5月份获批的 Sotorasib 半年销售额 9000 万美元，下一步两个KRAS G12C抑制剂都将在晚期 KRAS G12C 突变结直肠癌和胰腺癌进行竞争。

两个KRAS G12C抑制剂在NSCLC、胰腺癌和结直肠癌的疗效

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PD-（L）1抑制剂进入辅助和新辅助

在NSCLC辅助治疗中，2021年10月Atezolizumab成为了第一款上市的NSCLC 辅助PD-（L）1药物，给罗氏首先占领辅助治疗蓝海市场的机会。批准基于名为IMpower010试验，纳入了1005例手术切除后、铂类化疗后的II-IIIA 期 NSCLC 患者，1：1随机使用Atezolizumab或对照组最佳支持性疗法（best supportive care）。结果显示，相比对照组，Atezolizumab能显著降低 II-IIIA 期受试者 34% 的癌症复发与死亡风险，在PD-L1 ≥1% TC 的 II-IIIA 期非小细胞肺癌患者（n=476）。与 BSC 组的 35.3 个月（相比，atezolizumab 组的患者未达到中位 DFS（HR 0.66；p =0.004)。对 PD-L1 TC ≥ 50%和PD-L1 TC 1-49%的II-IIIA 期 NSCLC 患者亚组分析中，DFS HR 分别为 0.43和 0.87。

下一个进展最快的是Pembrolizumab，与Atezolizumab不同之处在于，一是增加了IB期NSCLC受试者；二是联合辅助含铂化疗不是必选项，作为分层因素之一；三是主要终点包括无论PD-L1表达的全人群和PD-L1高表达（TPS ≥50%）人群的DFS。如果能获得批准，使用人群使用将更大。2022年1月MSD宣布期中分析结果显示，无论 PD-L1 表达水平，Pembrolizumab相对安慰剂显著改善DFS。对于PD-L1高表达人群（TPS≥50%）DFS尚未达到统计学意义上的显著性差异，试验将继续分析PD-L1高表达人群的DFS和OS。

Durvalumab辅助疗法的设计与Atezolizumab类似，而Nivolumab的Checkmate-77T试验则是包括了辅助和新辅助。

在NSCLC新辅助治疗中Nivolumab成为首个获批的PD-1药物，于2022年3月4日获得FDA批准用于作为NSCLC新辅助疗法，批准基于Checkmate-816 研究达到无事件生存期和病理完全应答的双主要终点，其中能达到EFS终点是关键。

目前在NSCLC新辅助或辅助治疗进入III期临床的主要PD-(L)1产品

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ADC或成为新的靶向药选择

ADC开始在晚期NSCLC 治疗中开始显示出前景，为靶向驱动基因突变的NSCLC提供了除TKI外更多治疗选择，第一三共的三款ADC药物在NSCLC均获得突破。

Datopotamab deruxtecan是靶向TROP2 的 ADC，在名为TROPION-PanTumor01 I 期试验结果显示，三种剂量在大多数之前都接受过三种或三种以上患者的治疗【包括含铂化疗（94%）或免疫疗法（84%）】均能显示疗效。

Trastuzumab deruxtecan是靶向HER2的ADC，此前已获批用于HER2阳性乳腺癌，在名为DESTINY-Lung01 II 期试验的中期分析显示，在HER2突变或高表达人群虽然都显示疗效，但在HER2突变人群中显示获益更高。

Patritumab deruxtecan是靶向HER3的ADC，在公布的早期临床试验结果显示，在57名接受patritumab deruxtecan（5.6 mg/kg）治疗的入组患者中，ORR为39%，中位随访时间为10.2个月时，中位无进展生存期（PFS）为8.2个月，这项研究的数据为启动的关键性Herthena-Lung01试验设计提供了支持。