2月24日，中山大学肿瘤防治中心张力教授、北京大学肿瘤医院沈琳教授团队以及国家药品审评中心杨志敏部长等联合署名在顶级期刊Cancer Cell（影响因子：31.743）发表一篇题为《Time to raise the bar: Transition rate of phase 1 programs onanticancer drugs》的文章，主要对近10年中国抗癌药物从I期到最终批准的开发成功率进行分析，同时分析了中美数据差异和中国数据的变化趋势。

在此将这篇文章分享给大家，供参考。以下为论文翻译内容：

抗癌药物研发是一项高风险的工作。2003-2011年间进入I期的以肿瘤为主要适应症的研究药物中（n=489），最终获得批准的比例只有13.2%。最近十年，抗癌药物开发的重点从细胞毒性药物转移到分子靶向药物 (MTA) 和免疫治疗药物，抗癌药物的开发模式和监管历程也发生了重大变化。

2011年，默沙东启动了帕博利珠单抗的首次人体临床研究（FIH），代号KEYNOTE-001，以确定帕博利珠单抗的耐受性和推荐剂量。三年后，这项FIH研究最终成为一项包含多个扩展队列的临床试验，也使帕博利珠单抗在创纪录的时间内获得批准（FDA，2014年）。在这个例子的鼓舞下，FIH的肿瘤学研究越来越不受其传统结构和目标的限制。创新设计被纳入FIH肿瘤学临床试验，旨在最大限度地发挥其在降低产品风险和加快药物开发方面的潜力。

自2016年深化药品监管体系改革以来，中国已成为研究性药物开展临床试验最多的国家之一。为考察靶向治疗和免疫治疗时代I期抗癌药物的开发成功率，并剖析FIH研究设计对药物开发结果的影响，我们评估了2012-2020年间在中国大陆进行I期试验的研究性抗癌药物（不包括仿制药和生物类似药），也包括在国内作为临床I期研究但在国外属于FIH研究的药物。对每种药物的开发路径和FIH研究特征进行了表征，以评估Ⅰ期抗癌药物的转化率和创新研究设计的影响。

为了评估I期抗癌药物的转化率，Hay等对2012年1月1日至2020年12月31日期间进入FIH研究的药物(n=413)的Ⅰ期成功率、批准率和暂停/终止率进行了计算，其中63.9% (n=264)是靶向药物，25.2% (n=104)是免疫肿瘤学(I-O)药物，总体的I期成功率为83%，这一数字高于报告的I期成功率历史数据（68.9%），也高于2011-2020年的全球成功率（48.8%）。中国的临床I期高成功率可能归因于对失败的临床I期项目报告不充分或延迟，这在中国制药公司中尤为常见。

尽管I期临床研究的成功率很高，但进入到I期研究的抗癌药物的最终监管批准率却非常低。开展FIH研究的药物只有5.8%最终获得了NMPA的批准。这一批准率与美国FDA最近的数据相当。BIO QLS Advisors报告FDA在2011-2020年间进入I期后抗癌药物的最终批准可能性为5.3%。

不过这两个数字几乎是2003-2011年Ⅰ期抗癌药物最终批准历史数据（13.2%）的三分之一。这种变化可能部分归因于肿瘤学领域的研究性新药数量显著增长，尤其是在中国。

2020年NMPA报告显示，中国在研新药中抗癌药的占比最高（化学制剂42.1%，生物制剂47.3%），其中处于I期阶段的药物最多。尽管如此，近十年来I期药物最终批准率的下降表明，在靶向治疗和免疫治疗时代，抗癌药物的研发风险和复杂性增加，疗效和安全性之间的关系并不像细胞毒性药物那么简单。另外，与过去十年的抗癌药物研发相比，当前的抗癌药物研发实际上是在摘取肿瘤学领域高挂的果实，自然会伴随着更多的挑战和更低的回报率。

靶向药物和IO药物在转化率上没有显著差异。尽管没有任何统计学意义，但FIC药物相较me-too药物在I期研究成功率（83% vs 82%，p=0.713）、批准率（8.3% vs 5.4%，p=0.635）和暂停/终止率（4.2% vs 10%，p=0.591）上似乎表现更好。Me-too药物相对较低的转化率可能是由多个因素造成的。首先，相对于FIC药物（n=24），大量me-too药物（n=389）的FIH研究在一定程度上可能会稀释总体批准率。其次，随着FIC药物的批准，me-too药物的审查可能会采用更严格的标准。

然而，越来越多的me-too药物进入FIH研究，却只有较低的批准率和较高的暂停率，这不得不让我们对启动这些药物FIH研究的标准产生疑问 。在暂停和/或终止FIH的me-too项目中，疗效（31%）和商业考虑（14%）是最常见的原因。FIH计划被暂停，因为这些药物未能在入组患者中产生反应（例如，CTR20171659、CTR20181130），无法提供明确的数据支持未来的研究（例如，CTR20180885），或被认为不太可能展示出优于其他已批准的药物（例如，CTR20130972）。这些徒劳的Ⅰ期研究让患者接受了不必要的无效治疗，还消耗了其他潜在项目的宝贵资源。通过更充分的临床前研究、在临床试验前对市场前景和监管政策进行更全面的评估以及在允许启动FIH研究之前进行更严格的审查，这种情况本可以避免或至少得到改善。

在中国抗癌药物的FIH研究中，34.6%是采用全球多中心设置、34.1%增加了扩展队列、11.9% 使用无缝试验设计、53%采用生物标志物或组织学富集的患者选择策略，17.2%拓展了包括疗效评估的主要终点。与me-too药物研究相比，FIC药物的FIH研究更可能采用创新试验设计，包括全球多中心设置(p=0.012)、增加扩展队列 (p=0.003)、使用无缝试验设计 (p=0.001)，并扩大包括疗效评估的主要终点(p=0.001)。此外，在靶向药物和IO药物之间的研究设计中，也没有观察到显著差异。

一般而言，在FIH研究中采用创新设计与更高的I期成功率和更高的批准率相关。特别是，增加扩展队列 (p=0.020) 并将主要终点扩展到包括疗效评估 (p=0.021) 的 FIH 研究与显著更高的药物批准率相关。暂停和/或终止率方面，在采用全球多中心设置 (p< 0.001)、增加扩展队列 (p=0.047) 和使用患者选择策略 (p<0.001) 的FIH研究中，研究药物较小概率在临床开发过程中被暂停和/或终止。

FIC药物的研究更有可能采用创新设计，这也可能使得FIC药物相比me-too药物有更好表现。在FIH研究中采用创新设计，例如扩展队列、患者选择策略和扩展结果，需要对研究药物进行深入的临床前研究，以提供必要的背景知识。观察到的FIC药物和me-too药物在研究设计上的差异，可能源于它们在临床前开发阶段的差异。

将FIC药物推进到临床试验阶段，通常要有可靠的临床前证据支持，而这部分在开发me-too药物时可能会被忽视。这些发现表明，基于深入的临床前研究在FIH研究中采用创新设计可以提高I期抗癌药物的转化率。

总之，与2003-2011年的历史批准数据（13.2%）相比，近十年来NMPA（5.8%）和FDA（5.3%）的Ⅰ期抗癌药物批准率均减少近60%。尽管科学复杂性和肿瘤异质性仍然是限制抗癌药物临床开发成功率的主要因素，但越来越多的me-too药物同质化的Ⅰ期项目及其表现不佳进一步降低了整体转化率。基于深入的临床前研究，创新FIH研究设计可以提高I期项目的成功。这些发现告诫我们，不要在没有可靠的临床前证据和对临床试验设计进行全面考虑的情况下，启动同质化me-too药物的I期试验。无论我们多么渴望变革性的新疗法，都应该提高启动FIH研究性新药的研究门槛，以保护患者。