2021年底，国家药监局药审中心发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》。可以说，这是引发业内讨论最为激烈的指导原则之一。寻找真正的临床价值，变成了新药研发的重要立项依据。

然而，什么样的临床优势才能体现真正的临床价值？在此，笔者以多发性骨髓瘤重点药物“佐米”家族进行举例，与业界同仁共同探讨肿瘤药物的真正临床价值，并同时探讨蛋白酶体抑制剂的未来开发走向。

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诺奖机制&成功基础

2004年，诺贝尔化学奖颁给了发现“泛素-蛋白酶体”通路的科学家。由此，足以看出发现这条通路的临床价值和深入研究的意义。

图1.1 2004年诺贝尔化学奖-发现泛素介导的蛋白质降解

下面说一下“泛素-蛋白酶体”这个经典通路。泛素-蛋白酶体，是真核细胞中与蛋白质质量控制和细胞稳态维持相关的一个关键ATP-依赖性降解系统，可以特异性识别和降解多种蛋白质底物，特别是不稳定或变性、错误折叠的蛋白质。基因组不稳定性和快速增殖性使得肿瘤细胞更加依赖于蛋白酶体移除错误折叠或损伤的蛋白质，且原发肿瘤中蛋白酶体水平和活性远高于正常组织。

进一步细述该路径：目标蛋白质依次经过泛素活化酶E1、泛素结合酶E2和泛素连接酶E3作用，共价修饰上多聚泛素链，引到蛋白酶体系统；经过19S处理，与20S结合形成的26S蛋白酶体识别并降解为短肽。

图1.2 泛素-蛋白酶体途径&26S蛋白酶体结构和功能

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药效特点 不仅仅是数据提升

药效不到位，无从谈临床疗效，更不要说真正意义上的临床价值；但药效的提升，也不仅仅是数值越小就越好，还需要对数据和过程进行综合评估。

对于蛋白酶体抑制剂，当前上市的品种有3个，分别为首个上市的硼替佐米，以及后续跟进的两个品种卡非佐米、伊沙佐米，现分别就其药效进行细述。

➣ 硼替佐米：首个药物/注射&可逆

硼替佐米，可抑制20S蛋白酶体的胰蛋白酶样活性，Ki值为0.6nM；注射1小时后，达80%的蛋白酶体抑制率，注射24小时后蛋白酶体功能恢复率为50%，72小时内完全恢复。

对人MM细胞系的研究表明，在U266、IM-9和HsSultan细胞中的IC50值分别为3、6和2nM；在化疗-耐药的RPMI8226MM细胞中，多柔比星耐药（Dox/40细胞）、米托蒽醌耐药（MR20细胞）和美法仑耐药（LR5细胞）的IC50值分别为40、20和20nM；对地塞米松敏感的MM1S细胞中，地塞米松/硼替佐米显著抑制MM1S细胞生长，呈剂量依赖性。

（PS：临床前药效展现了较强的效果）

➣ 卡非佐米：第2个注射/不可逆“佐米”

首次给药后，给药剂量为15mg/m2，全血蛋白酶体糜蛋白酶样活性抑制程度达到80%，外周血单个核细胞蛋白酶体糜蛋白酶样活性抑制程度达到70%；给药剂量为27mg/m2，PBMCs蛋白酶体糜蛋白酶样活性抑制程度达到90%，重复给药可观测到持续的糜蛋白酶样活性抑制作用。

（PS：同样展现了较好的非临床药效）

➣ 伊沙佐米：第3个可逆/首个口服“佐米”

伊沙佐米，比硼替佐米更易由血浆向肿瘤组织进行转运，蛋白酶体解离半衰期更短，从而进一步改善了药动学和药效学效应。

（PS：可口服，是重要突破）

表2.1 已上市的蛋白酶体抑制剂（药效特点）

（注：该表给出了同一参比的抑制效果）

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药代特点 须重点关注

药物筛选过程，在拿到结构后，通常最先考虑的是药效筛选。在初步拿到可接受的药效数据后，无论是从药物开发角度，还是化合物专利布局，总的来说，急需开展的当属药代工作；而对于蛋白酶体抑制剂来说，药代工作的开展更为急需。

➣ 硼替佐米

开发早期，大鼠服用[14C]硼替佐米后，通过显影技术，药物可迅速分布（约10分钟）至肾上腺、肾脏、肝脏、前列腺和脾脏，且大部分代谢药物以胆汁的形式排出。

临床试验中，对11例MM患者静脉给予硼替佐米1.0mg/m2和1.3mg/m2后，首剂量（第1天）的最大血药浓度均值分别是57和112ng/mL。在随后的给药过程中，硼替佐米的最大血药浓度均值的范围是67~106ng/mL（1.0mg/m2剂量组）和89~120ng/mL（1.3mg/m2剂量组）。多次给药后的硼替佐米的平均消除半衰期是40~193h。另代谢途径主要是去硼酸化，形成2个去硼酸化代谢物，再通过羟基化形成几个代谢产物，且去硼酸化的硼替佐米代谢产物无抑制26S蛋白酶体的活性。

➣ 卡非佐米

单剂量临床静脉内给药卡非佐米27mg/m2，Cmax和AUC分别为4232和379ng/h·mL。重复给药卡非佐米15和27mg/m2，在第1疗程的第1、15、16天药物的AUC和半衰期相似，提示卡非佐米无蓄积作用。

卡非佐米稳态分布容积很大而且不同的剂量下变化很大，提示在组织分布很广泛。给予本品20mg/m2，平均稳态分布容积为28L。卡非佐米在体内被快速代谢，可产生21种代谢产物，其中，肽片段和卡非佐米的二元醇是主要代谢产物，表明肽酶分解和环氧化物水解是代谢的主要途径。细胞色素P450代谢途径在卡非佐米的整个代谢过程中作用较小。血浆清除率大于肝血流量率，提示存在肝外代谢途径。本品的半衰期在0.29~0.48h，在体内无蓄积，快速清除保证了用药的安全性。

➣ 伊沙佐米

伊沙佐米口服后迅速吸收，约1h后达到血药浓度峰值，绝对生物利用度达58%，与血浆蛋白的结合率高达99%，结合后分布于红细胞中。作为首个口服用药的Pls，用药依从性更佳；且与硼替佐米比较，该药与蛋白酶体的亚单位相结合时的解离半衰期更短，约为硼替佐米的1/6。另外，伊沙佐米的药物代谢动力学不受患者种族、性别、年龄和体表面积等影响因素的限制，可以依据规定起始剂量和维持剂量进行固定剂量用药。

表3.1已上市蛋白酶体抑制剂的PK参数

（注：该表给出了同一参比的药代特点）

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临床疗效&临床价值

药品的基本属性包括安全、有效、质量可控，而对于患者而言，在安全性的基础上，更多的是关注药物的疗效，毕竟人们对药品的传统观念是“治病救人”。下面我们看看，3个蛋白酶体抑制剂是凭借哪些临床数据，证明着各自的临床疗效和价值。

➣ 硼替佐米

部分重点临床信息如下：

• 一项至少曾接受过两种治疗且近期发现病情进展的202例患者；静脉给予本品，剂量为1.3mg/m2，每周注射2次，连续注射2周后停药10天（即21天为1个疗程），最长8个疗程；对54例多发性骨髓瘤患者进行的量效关系研究（M34100-24）中，注射本品每次1.0mg/m2或1.3mg/m2，每周注射2次，连续2周，停药1周。两个剂量均观察到完全缓解，总缓解率（CR+PR）分别为30%（8/27）和38%（10/26）。
• 未经治疗的多发性骨髓瘤的随机、开放性临床研究（682例），研究与MP联合疗法比较，本品合用MP组中仍然观察到了有统计学意义的生存获益（HR=0.695；p=0.00043）。MP组的中位生存期预估为43.1个月，本品合用MP组的中位生存期预估为56.4个月。

➣ 卡非佐米

部分重点临床信息如下：

• 288例复发/难治性多发性骨髓瘤患者（RRMM）之前已接收过至少2种治疗（包括佐米、度胺）；PX-171-003-A0试验，28d×12周，治疗剂量为20mg/m2，1，2，8，9，15，和16天给药，结果患者全部缓解率为16.7%，平均治疗期3个月，中位缓解期7.2个月；PX-171-003-A1，28d为一个疗程，每周连续2d给药，持续3周，然后停药12d，直到病情恶化，或出现不能接受的毒性，最多12个疗程，结果患者全部缓解率为22.9%，平均治疗期3个月，中位缓解期7.8个月；临床收益反应率37%，中位临床获益期8.3个月，无进展生存期3.7个月，中位总存活期15.6个月。
• Ⅱ期PX-171-004中，35例曾经接受硼替佐米治疗的RRMM患者；28d为一个疗程，共计12个疗程，每个疗程的的1，2，3，8，9，15和16d静脉注射本品20mg/m2，必要时使用地塞米松4mg进行预防；结果患者全部缓解率为17.1%，中位缓解期大于10.6个月。
• PX-171-006研究，卡非佐米结合来那度胺并使用少量的地塞米松用于RRMM患者；治疗周期为28d，联合用药治疗未达到耐受剂量且显示了良好的耐受性，最高剂量下的ORR为78%。

➣ 伊沙佐米

部分重点临床信息如下：

• 60例复发性和（或）难治性MM患者进行伊沙佐米的单药治疗；1个疗程为4周，结果显示最大耐受剂量为2.97mg·m2（9例，18%）患者达到部分缓解或更佳疗效；
• 60例以往分别接受过硼替佐米、来那度胺、沙利度胺、卡非佐米/marizomib治疗的复发性和（或）难治性MM患者，给予单药伊沙佐米治疗，剂量为0.24~2.23mg·m2，l、4、8、11d，以21d为1个周期，最终15%获得了部分缓解，76%获得了稳定疗效；
• 33例至少接受过2种治疗方案的复发性和（或）难治性MM患者，用药剂量为5.5mg/周，每个疗程为4周，于每个疗程的前3周连续口服用药，在第2个疗程结束时仍未获得轻度缓解者，以及第4个疗程末仍未获得部分缓解者，或者在疗程进行过程中出现疾病进展者，联合给予地塞米松进行治疗，结果显示，33例患者的总有效率为34%；
• 722例复发性、难治性，或者复发性+难治性的MM患者，既往均接受过来那度胺和地塞米松的1~3线治疗，但效果均欠佳；采用伊沙佐米联合来那度胺和地塞米松（伊沙佐米组）以及安慰剂联合来那度胺和地塞米松（安慰剂组）进行治疗，结果表明，对于复发性和（或）难治性MM患者，伊沙佐米联合来那度胺和地塞米松的治疗方案可使既往接受过至少1种治疗方案者获得更长的PFS，更好的临床缓解率，口服Pls伊沙佐米具有较高的临床应用价值。
• 115例MM患者，结果显示，伊沙佐米组和安慰剂组的PFS分别为6.7个月和4.0个月，总生存期分别为25.8个月和15.8个月，两组差异均有统计学意义，一方面说明伊沙佐米联合来那度胺和地塞米松的方案可有效延长中国患者的PFS，也是国际上首次证实该联合用药方案可有效延长复发性和(或)难治性MM患者的OS。

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结果与未来

上述为FDA批准上市的3个蛋白酶体抑制剂，“被批准”足以证明3个品种的药物价值。但以我国当前的评价标准来看，获批的数据基础是否满足我国当前对新药的市场需求？是否满足最近出台的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，非常有待讨论。

我们先简要概括下3个药物的主要特点。硼替佐米，首个药物，是临床一线药物，但注射、治疗窗略窄、用药周期过长、频繁给药、患者依从性不佳；伊沙佐米，改善了部分硼替佐米的缺点，外周神经系统不良反应降低，优化了硼替佐米的耐药问题，不可逆抑制剂，但还是注射；伊沙佐米，首个口服，提升疗效，克服硼替佐米耐药...由此可见，3个品种还是很具备临床价值的。

那未来需要开发怎样的蛋白酶体抑制剂？

首先，从现有高阶段临床品种来看，均为口服药物，解决依从性和用药周期，肯定是需要解决的临床方向。

其次，外周神经系统不良反应是该类药物的共同问题，这也是有待解决的主要内容。

再次，我们还是要回到临床价值这个点，所谓的临床价值，对于蛋白酶体抑制剂来说，更多的是针对多发性骨髓瘤这个适应症的临床价值，新药开发方向是否仅局限于与同类药物的对比，来证明研发者认定的优势？还是要更多的与临床一线用药和治疗方案来PK疗效和价值？相信，更多的倾向将会是后者。

而当下，多发性骨髓瘤的临床用药已经数不胜数，更多的治疗方案也是层出不穷，就这个适应症领域以及蛋白酶体抑制剂而言，想要开发出具有真正临床价值的药物，不易。

参考资料：

1. Proteasome inhibitors:from research tools to drug candidates. Chemistry&Biology8(2001)739-758.

2. Next-generation proteasome inhibitors for cancer therapy，Translational Research (2018)，https://doi.org/10.1016/j.trsl.2018.03.002.

3. Pharmacology differences among proteasome inhibitors: Implications for their use in clinical practice. Pharmacological Research 167(2021)105537.doi.org/10.1016/j.phrs.2021.105537

4. Proteasome inhibitors in cancer therapy. NATUREREVIEWS|CLINICALONCOLOGY.doi:10.1038/nrclinonc.2016.206

5. 硼替佐米药品说明书

6. 伊沙佐米药品说明书

7. 卡非佐米药品说明书

8. CNKI文献数据

9. 万方文献数据