日前，猎药人网站（drughunter.com）发布了年度小分子榜单，根据读者和审评人的提名，选出12款年度小分子。猎药人网站的介绍指出，这些小分子化合物上榜的因素包括临床期和商业化进展，技术创新，以及对新科学原理的概念验证。值得一提的是，4款蛋白降解剂和分子胶上榜，显示了业界对这些创新治疗模式的关注。

辉瑞的新冠病毒Mpro蛋白酶抑制剂

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辉瑞（Pfizer）公司开发的新冠病毒Mpro蛋白酶抑制剂PF-07321332基于针对SAR病毒蛋白酶的候选分子。在新冠疫情发生后，辉瑞的研发人员对其进行优化，生成了可以口服的PF-07321332。它通过阻断新冠病毒Mpro蛋白酶的活性，让病毒的后续RNA复制过程无法进行。在临床试验中，这款蛋白酶抑制剂与抗病毒疗法利托那韦（ritonavir）构成的组合疗法Paxlovid将患者住院或死亡风险降低接近90%。它已经获得美国FDA的紧急使用授权，用于治疗轻度至中度的新冠疾病患者。

Arvinas的雌激素受体PROTAC降解剂

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Arvinas公司开发的雌激素受体（ER）PROTAC降解剂ARV-471是一款口服双特异性分子。它可以将E3连接酶CRBN募集到ER附近，在ER上加上泛素标签，导致它们被蛋白酶体降解。在治疗局部晚期或转移性ER阳性，HER2阴性乳腺癌的临床试验中，最新结果显示，ARV-471最高可将ER水平降低90%，在34名可以评估临床获益（包括确认完全缓解，部分缓解，或疾病稳定超过24周）的患者中，临床获益率为41%。辉瑞公司已经与Arvinas公司达成研发合作，共同开发这款PROTAC蛋白降解疗法。

Kronos Bio的CDK9抑制剂

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Kronos Bio公司的KB-0742是一款具有高度选择性的CDK9抑制剂。它来源于该公司的小分子微阵列（small molecule microarray）筛选技术。这一技术将不同的小分子固定在载玻片上，然后用它们发现能够与之结合的蛋白或者蛋白复合体。这一技术可以帮助发现在生理相关的细胞裂解液环境下，与靶标蛋白复合体结合的小分子化合物。

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使用这一技术，该公司发现了能够与雄激素受体替代剪接变体（AR-V）结合的小分子化合物。它能够调节AR介导的基因转录。进一步优化生成了口服CDK9抑制剂KB-0742。它通过抑制CDK9的活性，可以降低致癌基因MYC的表达。它目前在1/2期临床试验中用于治疗携带MYC扩增的实体瘤患者。去年11月公布的初步结果显示，KB-0742具有较长的血浆半衰期，并且表现出剂量依赖性靶点抑制活性。

默沙东的口服PCSK9抑制剂

▲化合物44（图片来源：参考资料[3]）

默沙东（MSD）开发的口服PCSK9抑制剂是一种大环多肽分子。它可以抑制PCSK9与低密度脂蛋白受体（LDLR）之间的相互作用，从而让更多的LDLR可以回到细胞表面，从血液中摄取更多的LDL胆固醇（LDL-C），降低LDL-C水平。在1期临床试验中，该公司的候选疗法MK-0616能够将LDL-C水平降低约65%。MK-0616的具体结构尚未被正式发布，与之相关的化合物44的结构已经发布，在临床前研究中它表现出与获批PCSK9抗体类似的PCSK9结合能力。猎药人网站的评论指出，这类分子的发现代表了理性设计口服大环多肽分子的概念验证。

Mirat的KRAS G12D抑制剂

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Mirati公司开发的MRTX1133是一款非共价可逆性KRAS G12D抑制剂，能够与处于失活状态和激活状态的KRAS G12D突变体结合，并且表现出对KRAS G12D突变体的高度特异性，它对KRAS G12D的选择性是野生型KRAS的1000倍以上。在针对多种癌症类型的临床前动物研究中，MRTX1133显著降低肿瘤大小，尤其是在胰腺癌肿瘤模型中，MRTX1133在8/11（73%）的胰腺癌模型中观察到应答。该公司计划今年向美国FDA递交IND申请。

武田的EGFR外显子20插入突变抑制剂

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武田（Takeda）的口服酪氨酸激酶抑制剂mobocertinib是一款专门针对EGFR外显子20插入突变设计的口服疗法。它是一款共价抑制剂，能够与EGFR活性位点的半胱氨酸797生成共价键，导致持续抑制EGFR的酶活性。

去年9月，它获得美国FDA的批准，用于治疗携带EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌患者。

礼来靶向GLP-1R的分子胶

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礼来公司开发的LSN3318839是一款针对胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）的正向别构调节剂。它通过与GLP-1R结合，能够将增强全长GLP-1多肽和其效力较弱的代谢产物的活性。体外实验显示，将LSN3318839与效力较弱的GLP-1代谢产物联用，可以达到和全长GLP-1相似的葡萄糖依赖性胰岛素分泌效果。在动物模型中，LSN3318839作为单药，或者与二肽基肽酶4抑制剂sitagliptin联用，能够显著降低动物的血糖水平。这些结果显示，增强GLP-1R的活性可能达到降低高血糖的目标。

Revolution Medicines的KRAS G12C抑制剂

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Revolution Medicines开发的RM-018是一款通过与KRAS G12C突变体的激活状态相结合，抑制其活性的小分子抑制剂。KRAS突变体难于靶向的一个主要原因是它们表面没有适合与小分子药物结合的口袋。Revolution Medicines发现处于激活状态的KRAS蛋白与伴侣蛋白cyclophilin A蛋白结合时，能够形成一个可以被小分子药物靶向的口袋。RM-018可以与cyclophilin A蛋白和KRAS G12C蛋白形成一个三元复合体，达到抑制KRAS G12C活性的效果。

因为这一作用机制与通常和KRAS G12C失活状态结合的共价抑制剂（比如Lumakras和adagrasib）有很大差别。即使KRAS G12C突变体对Lumakras和adagrasib产生耐药性，它们仍然可能受到RM-018的抑制。

基因泰克的PI3Kα突变体降解剂

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罗氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）公司开发的inavolisib（GDC-0077）是一款靶向PI3Kα突变体的选择性抑制剂。该公司在Cancer Discovery上发表的一项研究显示，inavolisib不但可以阻断PI3Kα的活性，而且可以促进PI3Kα突变体p110α催化亚基的降解。进一步的研究发现，导致癌症的PI3Kα突变会让PI3Kα变得不稳定，加快它们降解的过程。而inavolisib与突变体的结合让它们更不稳定，更容易被降解。这一双重作用机制让inavolisib具有更强的PI3Kα抑制效力。目前它在3期临床试验中接受评估，与其它药物联用治疗携带PI3KCA突变的HR阳性，HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者。

▲Inavolisib（GDC-0077）可以特异性降解PI3Kα突变体（图片来源：基因泰克官网）

H3 Biomedicine的口服RNA剪接调节剂

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RNA剪接对细胞功能至关重要，细胞使用称为剪接体（spliceosome）的复合体，催化RNA前体中内含子的切除，将外显子连接在一起生成成熟的RNA。许多血液癌症细胞会在编码剪接体亚基蛋白的一个等位基因上出现突变，这意味着它们更依赖于未发生突变的野生型等位基因的作用。H3 Biomedicine的在研疗法H3B-8800是一款靶向剪接体SF3b复合体的口服RNA剪接调节剂。通过抑制SF3b复合体的作用，更为有效地杀死携带剪接体突变的肿瘤细胞。目前，这款RNA剪接调节剂在1期临床试验中接受检验，治疗多种髓样肿瘤。

Biocryst的口服激肽释放酶抑制剂

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Biocryst开发的口服激肽释放酶抑制剂Orladeyo（berotralstat）在2020年获得FDA的批准上市，用于预防成人和12岁以上儿科患者的遗传性血管水肿（HAE）发作。这是首款预防HAE发作的口服非甾体治疗选择。

基因泰克的雌激素受体降解剂

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基因泰克的在研疗法giredestrant（GDC-9545）是一款潜在“best-in-class” 选择性雌激素受体降解剂（SERD）。它具有独特的作用机制，在降解雌激素受体（ER）之前就可以通过与它结合抑制它的功能，从而更好地抑制ER介导的基因表达。

在去年ESMO大会上公布的2期临床试验结果显示，giredestrant作为新辅助疗法，与CD4/6抑制剂palbociclib联用，在早期ER阳性，HER2阴性乳腺癌患者中，将与肿瘤增生相关的生物标志物Ki67水平降低80%，显著优于活性对照组（67%，p=0.0222）。而且，接受治疗第二周时25%的肿瘤出现细胞周期完全停滞，对照组这一数值为5.1%。

目前它在3期临床试验中接受检验，与palbociclib联用，治疗ER阳性，HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者。

参考资料：

[1] 2021 Small Molecules of the Year. Retrieved February 15, 2022, from https://drughunter.com/molecules-of-the-year/2021/

[2] Richters et al., (2021). Modulating Androgen Receptor-Driven Transcription in Prostate Cancer with Selective CDK9 Inhibitors. Cell Chemical Biology, https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2020.10.001

[3] Tucker, et al., (2021). A Series of Novel, Highly Potent, and Orally Bioavailable Next-Generation Tricyclic Peptide PCSK9 Inhibitors. J. Med. Chem, https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c01599

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