对治疗手段产生耐药性和癌症转移的进展共同导致了最终患者的死亡。传统上癌症转移和疗法耐药性被认为是两个不同的领域，然而新近的证据显示，癌症的这两个特征能够相辅相成，导致表现出转移特征的癌细胞亚群同时也通过多种策略提高了对疗法的耐药性。

癌症转移和耐药性产生共享多个信号通路，包括整合素（integrins）结合，应激反应和代谢重编程等等。发现这些复杂信号网络中的枢纽有望为改进抗癌疗法提供新的机会。日前，《自然》子刊Nature Reviews Cancer的一篇深度综述对癌症转移和疗法耐药性的共享信号通路进行了盘点。

癌症转移如何影响耐药性？

癌症转移是一个复杂的过程，原位癌的癌细胞需要迁移进入血液循环，随着血液循环分布到身体的其它部位，然后要穿过血管，定植到新的环境中。在这个过程中，癌细胞需要面对与原位癌微环境截然不同的环境和免疫反应，这一过程激发的应激和修复反应会同时激活癌细胞的细胞骨架、细胞内信号通路、转录调控和代谢适应，目的是促使转移的癌细胞能够新的环境中生存下来。

这些应对机制不但能够帮助细胞在新的环境中存活下来，也能够帮助它们应对细胞毒性疗法或靶向疗法带来的生存压力，从而提高了转移的癌细胞对疗法的耐药性。

▲癌症转移的过程（图片来源：参考资料[3]）

癌症转移和转移相关的疗法耐药性之间的一个重要联系是组蛋白脱乙酰酶（HDACs）。HDACs在癌细胞中由于MAPK和JNK信号通路的激活而提高表达水平。它控制与侵袭、生存和DNA修复相关的基因表达。HDACs还能够修饰非组蛋白蛋白，因此可以直接调节转录因子和细胞骨架蛋白。

此外，与癌细胞侵袭组织相关的关键性信号通路也介导耐药性。比如，激发细胞迁移的EGFR，FGFR，IGF1R和AXL等受体酪氨酸激酶，都可以通过多种信号通路激发对化疗、放疗和靶向疗法的耐药性，其中主要包括MAPK/ERK信号通路，PI3K-AKT、JAK-STAT信号通路也参与了信号传导。

在癌细胞迁移的过程中，整合素的激活，会加快DNA修复，导致对放疗产生耐药性。

耐药性如何影响癌症转移？

在接受放疗、化疗或靶向疗法后癌细胞的应激反应信号不但可以介导修复和细胞生存，还可能激发细胞迁移。对疗法产生耐药性的残留癌细胞会保留它们迁移的能力，从而逃出受到损伤的病灶。

比如，在疗法的刺激下，受体酪氨酸激酶（包括MET和AXL）信号通路会被激活，提高细胞对外部信号，包括增强细胞活动能力的HGF和GAS6的反应。疗法刺激导致的DNA甲基转移酶（DNMTs）的激活可以通过提高DNA的甲基化，抑制肿瘤抑制基因的表达，不但能够激发对化疗的耐药性，还能激活侵袭程序。

细胞毒性疗法在导致癌细胞死亡和产生应激反应之外，还会激活肿瘤微环境。化疗和放疗会上调肿瘤微环境中激发迁移的细胞因子的表达。它们包括趋化因子CXCL12，CXCR3配体和CCL5，以及EGF、HGF、FGF等生长因子。这些因素触发肿瘤细胞的侵袭、侵入血管和循环系统，以及远端转移。

肿瘤微环境中的巨噬细胞和成纤维细胞受到化疗或放疗的刺激，都可以释放多种增强癌细胞侵袭能力和生存的因子。

癌症转移和疗法耐药性相互作用的结果

使用体外3D组织培养和临床前动物模型，科学家们已经发现并验证了癌症转移和疗法耐药性之间的多重交织的信号通路。然而，在临床方面，癌症转移和疗法耐药性信号通路相互作用的影响仍然未得到完全的澄清。

综述指出，一方面，多项心血管预防临床试验发现每天服用阿司匹林在调节中性粒细胞和巨噬细胞炎症反应的同时，可以降低某些上皮癌症患者的远端转移发生率和死亡。这些患者队列包括接受化疗的患者。这一发现意味着阿司匹林可以减弱化疗导致的炎症损伤和脂质因子介导的信号，并降低癌症转移进展的风险。

有些接受新辅助治疗的早期乳腺癌患者如果未能获得完全缓解，循环肿瘤细胞的数目和远端转移的风险增加。这一发现支持化疗和放疗在某些情况下，可能提高癌症转移风险的理论。

不过，多个临床试验也已经显示激素疗法、化疗和放疗在产生应答的患者中可以可靠地降低循环肿瘤细胞的数目，意味着它们具有抗转移的效力。比如，它们可以降低整体肿瘤负荷和癌细胞在进入血液循环之前的生存能力。目前仍然无法确定的是，那些存活下来的循环肿瘤细胞虽然数目很少，会不会获得了某些特征，让它们更容易触发转移性癌症的复发。综述作者指出，这些问题可能需要灵敏的单细胞分离和检测手段，包括单细胞基因组学和转录组学分析来解答。

靶向癌症转移和耐药性信号通路的共同枢纽

同时与癌症转移和疗法耐药性产生相关的信号枢纽是有吸引力的治疗靶点，因为它们可以同时抑制这两个过程。这些共享的信号通路包括PI3K-AKT-mTORC，MAPK-JNK，FAK-SRC，RHOA介导的肌动球蛋白收缩性和整合素信号通路。科学家们已经在3D组织培养、临床前动物模型中研究靶向这些信号通路对肿瘤细胞生存、疗法耐药性产生，和转移性生长的效果。

此外，靶向应激反应信号通路的疗法也已经被开发出来，它们靶向HIFs，mTORC、生存素（survivin）等信号通路。

▲靶向与癌症转移和疗法耐药性的信号枢纽（图片来源：参考资料[1]）

由于HDACs在癌细胞表观遗传学重编程方面的中心作用，开发选择性HDAC抑制剂可以影响与转移和耐药性相关的多个信号通路。比如，HDAC抑制剂通过影响将整合素与酪氨酸激酶信号衔接起来的多功能衔接蛋白CRKL，可以抑制上皮癌症的侵袭和生长程序。

值得一提的是，综述作者指出，靶向单一信号通路的药物虽然可能在传统临床试验中的效果不明显，但是可能可以重新被用于针对特定患者亚群的组合疗法。这些化合物可能帮助消灭对其它疗法产生耐药性的转移细胞。比如，抗炎症疗法可以与传统疗法联用，降低耐药性和转移风险。化疗药物长春新碱和多柔比星造成肿瘤微环境中IL-1β，IL-6，和CXCL1表达的升高，可以有效被MAPK抑制剂削弱。

开发针对癌症转移和耐药性的组合疗法需要对药物治疗方案和临床前/临床试验设计的优化。多组学、单细胞技术和基于细胞位置的技术需要被整合到临床试验的设计中，这些技术能够为局部治疗应答提供更深入的洞见，精准地在细胞或分子层面确定对癌症转移和耐药性发生的影响。它们同时可能提供发现能够获益的患者亚群的生物标志物。

最终，利用个体化的多药物治疗方案和算法预测对信号网络的影响，将为在高风险患者中预防癌症转移和耐药性产生提供一种解决方案。

参考资料：

[1] Weiss et al., (2022). Towards targeting of shared mechanisms of cancer metastasis and therapy resistance. Nature Review Cancer, https://doi.org/10.1038/s41568-021-00427-0

[2] Stoletov et al., (2020). Novel therapeutic targets for cancer metastasis. Expert Review of Anticancer Therapy, https://doi.org/10.1080/14737140.2020.1718496

[3] Fares et al., (2020). Molecular principles of metastasis: a hallmark of cancer revisited. Signal Transduction and Targeted Therapy, https://doi.org/10.1038/s41392-020-0134-x

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