2021年6月，复兴凯特的阿基仑赛注射液（商品名：奕凯达）正式上市，成为国内首个获批上市的CAR-T细胞治疗产品，定价120万元/针，掀起了CAR-T治疗新的热潮；9月，药明巨诺靶向CD19的CAR-T产品瑞基奥仑赛注射液（商品名：倍诺达）正式获批，定价129万元/针。CAR-T疗法高昂的价格让人望而却步，但这却是全球范围内的白菜价……

新技术很成功，新技术很昂贵

CAR-T细胞疗法作为一种“活性药物”清除肿瘤时，可以规避组织相容性复合体（MHC）的限制，利用患者自身的免疫细胞治疗对其他疗法产生抗性的恶性肿瘤。CAR本质是一种膜蛋白，是由不同蛋白功能结构域串联形成的重组受体，具有灵活性和特异性识别抗原的特点。

自2012年首次将靶向CD19的CAR-T细胞注射到患者体内治疗急性淋巴性白血病以来，人类便打开了新技术的大门，据研究数据显示，该疗法显著延长了患者的生存期，为饱受癌症折磨的患者提供了一种新的治疗思路。

图1 全球获批CAR-T治疗药物及售价

“好货从来不便宜”，运用自体细胞培养的CAR-T疗法疗效非凡，但“定制化”的加工过程使其异常昂贵，大多数的患者仍是“可遇不可求”。

据中国医药工业信息中心统计，全球上市的几款CAR-T疗法中，诺华的Kymriah售价达到了47.5万美元（折合302.8万元人民币）；百时美施贵宝的Breyanzi，售价为42.82万美元（折合272.8万元人民币）；蓝鸟生物的Abecma，售价41.95万美元（折合267.2万美元）；而两款看似“天价”的国产药，价格仅为全球同类药品的40%-50%！

除了高昂的个性化生产成本外，过分依赖专业设施和优秀的临床医生，输注后的长期重症监护及住院费用都拉高了临床使用的“阈值”，普通人用不起的CAR-T，就连医保也没办法。在2021年11月举行的医保谈判中，阿基仑赛注射液进入了初审，但没有实质性谈判，也许就现阶段而言，“以量换价”并不适合CAR-T疗法……

后来居上的CAR-NK

作为一种独特的抗肿瘤、抗感染效应细胞，自然杀伤细胞（NK）具有不受主要组织相容性复合体限制的广谱细胞毒性、产生细胞因子和免疫记忆等功能，其在先天性和适应性免疫反应系统中扮演着重要角色。

CAR-NK是通过基因工程手段修饰使其表达CAR，将识别靶细胞（如病毒感染的细胞、癌细胞）表面抗原的抗体（或受体）与激活免疫细胞所需要的信号分子链接，可以突破一致性受体的限制而激活NK细胞，以此增强NK细胞对靶细胞的特异性杀伤。

相较于CAR-T，CAR-NK具有多重优势，首先是具有更多肿瘤杀伤途径，如执行细胞脱粒、激活凋亡途径和介导抗体依赖性细胞毒性作用（ADCC）；其次是CAR-NK不分泌IL-1、IL-6等炎症因子，不会诱发细胞因子风暴效应，对细菌、真菌及其他病原体也具有防御作用，有助于防治并发和继发感染；CAR-NK还对适应性免疫具有调节作用，如通过高表达的CD16等膜受体和分泌细胞因子（如IL-15），调节B细胞、NKT和CD8+T的功能；此外，CAR-NK对实体瘤治疗具有明显优势，由于CAR-T进入实体瘤内部十分困难，加之实体瘤抗原异质性和局部肿瘤免疫抑制微环境等因素，CAR-T对实体瘤的治疗尚未取得突破，而实体瘤对抗原依赖型CAR-NK较敏感，展现了作为一种具有广泛临床应用前景的现成产品的潜力。

在成本方面，由于NK细胞来源广，并不需要依赖患者自身特异性免疫细胞，使规模化生产成为可能！

CAR-NK能否弯道超车，让肿瘤治疗实现真正的白菜价？

根据CPM新药研发监测数据库数据显示，目前全球进入临床试验阶段的CAR-NK疗法共有9个，四个位于Ⅰ期临床阶段，五个位于Ⅱ期临床阶段，靶点以CD19为主，NALEG、IL15、ST13、PD-L1等靶点也有涉及。相较于CAR-T疗法，目前的CAR-NK疗法还是相对小众。

图2 CAR-NK疗法全球研发进展

在CAR-NK疗法崭露头角时，针对它的质疑也从未停歇。

质疑者认为，CAR-NK细胞疗法虽然具有巨大潜力，但要扩大临床应用，仍有一些根本性问题需要解决。首先是CAR是为T细胞量身定制的，因此NK细胞并不是CAR的最佳选择，限制了NK的发挥；其次，外周血NK细胞的使用受到限制，因为原代NK细胞通常很难进行基因修饰，即便使用病毒载体，转导效率也非常低，而且在过继转移设置下，同种异体NK细胞也只能存活几周，限制了抗肿瘤效果。再者，NK细胞对冻融过程十分敏感，解冻后的NK细胞的存活率和细胞毒性显著降低，即使经过体内注射，其扩增和持久性也表现较差，人类NK细胞的寿命有限，半衰期估计为14天，这可能会影响其临床效果；最后，异体的NK细胞极有可能被T细胞污染，导致移植物抗宿主病或淋巴增殖障碍。

因此，对于CAR-NK细胞疗法在临床转化中存在的安全性问题，仍需要大量的研究，进一步建立质量监管规范，例如在CAR-NK细胞疗法的临床转化中保障NK细胞来源的安全性，确保NK细胞的存活时间，设计适合NK细胞的CAR结构，提高NK细胞转导率等，做到药效和风险可控；还要提升研究人员的职业素养、加快CAR-NK细胞疗法的监管体系建设、提高对CAR-NK细胞疗法的审查能力，确保CAR-NK疗法真实有效，保护患者的健康权。

总的来看，CAR-NK作为新兴疗法，具有CAR-T没有的优势，即不必依赖自体细胞生产和对实体瘤效果显著，但在具体的技术环节和审查标准上，CAR-NK疗法尚在摸索之中，相信在不久的将来，CAR-NK能再给我们带来好消息！

本文数据来自于CPM新药研发数据库（cpm.pharmadl.com），汇率按2021年全年平均值计算。