----基于合理合规的工艺验证实施的讨论

在某个灯红酒绿的夜晚，笔者的手机滴滴响了，掏出来一看，原来是某专业群内，一群友发问：“口服溶液剂同一配液罐里的药液能否用两台灌装机同时灌装，两个灌装量不一样的规格！工艺验证可以这么做吗？”

某“哥”专家曰不可，同为“哥”的吾曰可，于是一场大战开始，直至最终，哥不胜酒力不耐曰:“睡你觉去，明日发文挑你。”某哥方觉明日四点要赶飞机，遂罢手言和，各找各床......

孰料翌日晨起，才发现昨夜夜半，竟有另一群友幽幽补刀：“某创新药固体口服制剂制成通用混料后，分装不同规格胶囊做的工艺验证注册申报，CDE留作业让不同规格单独混料分装胶囊，CFDI现场检查过程中完成此项作业后获得注册批件。”创新药一批的成本可能就是百万级别的成本。

此君专门@我哥两，其语之寂寥，其情之幽怨，让本想偷懒的笔者觉得不写点什么都对不起人家。那就开整吧。摩拳擦掌深思熟虑之后，基于挑战CDE的风险，笔者寻思（不能寻死）得先占据制高点。于是先抛出两大背景：

一、工艺持续性确认理念的今天和连续制造的未来，已经注定，刻板的工艺验证100%复制工艺规程的不适用。从工艺认知角度出发，以前也未必可取。

二、注册成本特别是创新成本，特别是注册批还不能像现场核查批可以售卖的今天，应该考虑在多种手段，例如上市后工艺监测计划合理的前提下，允许适当的验证数据证明前提下，减少不必要的验证批次，节约白白浪费的注册批成本。

上面这两段，很有点弯绕不可理解，不要紧，笔者继续绕一会。药品的两大特性我们先来说道一下：安全性和有效性。这两个特性其实决定了：

1、基于合理经验累积最终得到公认于是出具相应法规的合理性；

2、以及在法规未出前的灰色地带，企业如何进行风评得出合理做法，进而经验累积，未来成为法规的可能。

请注意，笔者多年前曾经写过一篇《只知合规，竟不知有合理》，可以参照阅之。

安全性主要是工艺本身杂质和外来污染两点以及本身的不良反应决定，和本文主旨关系不大，先略过。

我们主谈有效性。这里面的一个点，用药剂量和本文主题是有关的。有效性大部分由研发阶段决定，落在生产阶段，特别是通过工艺验证来证明其可靠性从而实现部分对有效性的保障，例如剂量准确和均一性。先mark一下，我们接下来谈具体。

先说一个误区，工艺验证似乎就应该按照工艺规程完整的做三批，于是表象有二：

1、还是某哥争论中说的：“你的注册资料里，都是写的投了多少，出来多少。难道你写，我投了多少，还有一半给了别人？”

2、某CRO曾经问笔者，注册批工艺验证时是否可以前面总混后，后面分装时，分成不同包装规格或者剂量规格。

所以前面幽幽哥的实例告诉大家，CDE或者说CDE部分审评员的意见是不赞同的。这很要命。CDE发布意见也罢，或者官方网站回复也罢，这两个方式都缺乏了足够的互动，

所以导致这个问题，CDE有自己的顾虑无可厚非，但是民间会憋屈无比。在此不禁回想起，早些年，就官方其实就意识到并呼吁监管之外，希冀民间第三方声音的雄起。

那么跑题一下，是否以后这类公认的痛点问题，我们借助民间交流的平台，官方例如CDE能够放下架子拿出一些精力（废弃现在的官方网站回复吧），双方都可以用网络ID的方式避免一些尴尬，进行思辨。这如果能够实现，对行业来说，则是无比的一件幸事。对于官方来说，也是好事，例如，某些菜鸟审评员和检查员也能飞速进步啊。

回到主题来说，笔者为什么赞同，理由如下：

“

工艺是由工序组成的，既单独存在又和谐统一，在工艺验证阶段，既要充分考虑工序的单一合理性如何被证明，也要考虑整体工艺最终组合表达的质量属性可靠。

所以工艺验证一定要完全按照注册工艺全盘进行，缺乏必要的灵活性，是不可取的。甚至在今时今日，工艺全生命周期管理理念大力推广的今天，起始阶段的工艺验证一定要做三批也不应该成为天条。

”

如下，我援引某“哥”一个CDE问答的举例，以子之矛攻子之盾：

问：

依据2010版GMP附录1第60条第三款：“冻干产品以同一批配制的药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批”；

国家局组织编写的《2010版GMP疑难问题解答》第502问的解答“根据第60条无菌药品批次划分的原则，最终灭菌小容量注射剂，同一配液罐最终一次配制的药液，采用两条联动线生产的产品如用同一灭菌柜一次灭菌，产品视为一批产品，如用同一灭菌柜分次灭菌，通常采用亚批号对每一次灭菌柜分别进行无菌检查”。

请问：冻干粉针剂产品，能否将“同一稀配制罐中的药液，由两条洗烘灌联动线灌装，装入一台冻干机冻干，并将其编制成一个产品批号？”

答：

“冻干产品以同一批配制的药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批。两条灌装线可能发生的高风险不均匀事件使无菌保证水平不一致。

否则，不能由两条洗烘灌联动线灌装，装入一台冻干机冻干，并将其编制成一个产品批号。”

笔者点评：

CDE的回复展现出了一种明显的倾向，以及对企业的不信任感。“两条灌装线可能发生的高风险不均匀事件使无菌保证水平不一致。”

这句话看似有理，但实则不符合实情，国内现在的灌装机基本装量控制都已经达到了足够的水平，更遑论企业的管理水平；

另外从逆向思维角度来说，两条灌装线如何能够有差异导致高风险不均匀的话，那么必然其中一条发生批间均一性问题的概率也会很高，那完全就是另一个问题了。所以这句回复不妥。

但另一方面，后续的一句“企业应当有相应的措施确保一旦发生不均匀事件如何进行有效处理的操作规程”，展示了CDE的理性和宽容，但根源上还是不了解企业目前的实情。现在哪家企业要是做不到这点，早就被地方局干掉了哎。

固然，CDE的一些专家，在某些角度的考虑不无道理，例如，批量下，由于分别分装了，导致各自分装时长的缩短，所以一些风险未能充分暴露或者工艺验证不够充分，例如：

口服液时长的缩短，导致溶液生物负载的挑战以及溶液不均一的风险，以及灌装机是否长时挑战下的性能不稳定，但这些可以通过其他的验证数据互为补充的。

固体方面，对于胶囊分装或者片剂压片来说，可能风险在于时长导致的物料分层风险，但这个从实际来说，两个小时和八个小时的差异并没有想象的那么大。

多剂量规格制剂方面，可能风险会大一点，毕竟量大差异大，但是依然如前，制药装备的装量稳定性，可以通过其他验证来补足，真的没必要拿着昂贵的API去浪费的。

退一步讲，部分注册批期间的工艺或者说单个工序的验证不充分：

一者可以通过短时长的数据部分证明，以及中间产品储存时限，分层稳定性考察等予以佐证。

二者，这部分的装量稳定性和分层导致的不均匀考察完全可以通过上市后工艺持续监测计划来证明，没有哪个企业会不愿意如此执行的，这也是工艺持续确认理念倡导的。

三者，上市后变更，批量变更必然常态化，这部分的研究自然需要随着批量扩大再充分研究的。

后语：

其实对于一些短缺药品三年可能就生产两批的，其实同理，其生产也罢，验证也罢，都可以通过当批的高频监测，去确保本批均一性，何必如此硬框约束？