文章来源：医药魔方Pro

作者：海默

COVID-19大流行中，mRNA疫苗以创纪录的速度开发为世界抗击疫情作出巨大贡献。然而对于人类免疫缺陷病毒（HIV），由于其具有丰富的遗传多形性，且能对宿主的基因组进行整合，给疫苗开发带来巨大困难。

12月9日发表在Nature Medicine上的一篇研究进展，为开发mRNA疫苗以攻克HIV带来希望。该研究由美国国立卫生研究院（NIH）下属国家过敏症和传染病研究所（NIAID）的Paolo Lusso博士领导，其他NIAID科学家、mRNA巨头Moderna和其他机构的研究人员共同合作。

研究结果显示，新型mRNA疫苗安全性较高，并能同时诱发体液免疫和细胞免疫过程。与未接种疫苗的对照组动物相比，接受初始疫苗接种并多次进行加强接种的恒河猴暴露于猿猴-人类免疫缺陷病毒（SHIV）后感染的风险降低了79%。

美国顶尖传染病学家、NIAID所长Anthony S. Fauci博士是本篇研究论文的合著者，他表示尽管全球科研界付出了40余年的不懈努力，研发HIV预防疫苗目前仍是一个难以实现的目标，而此次研发的新型mRNA疫苗代表了HIV预防疫苗研发的新希望。

新型HIV疫苗的原理与mRNA新冠疫苗类似。研究人员将编码HIV关键蛋白包膜糖蛋白Env（相当于SARS-CoV-2的S蛋白）与组特异性抗原蛋白Gag封装在脂质纳米颗粒（LNP）中，以在体内封装产生病毒样颗粒（VLP）。VLP缺乏传染性的遗传物质，但在诱发免疫反应方面与HIV相当。

3种代表性的Env-GagVLP（来源：Nature Medicine）

本次研究的领导者Lusso博士表示，由mRNA翻译得到的Env与天然HIV中的Env非常类似，且实验中所用的VLP可以展示多个HIV包膜蛋白，疫苗诱发免疫反应的过程与自然感染过程非常类似。此外，mRNA还可在给药数天后继续表达，提供持续的免疫刺激。新型mRNA疫苗的另一个优势在于VLP可更好地与抗原递呈细胞结合，保证将mRNA递送到适当的细胞中，并诱导卵泡辅助T细胞以促进生发中心的形成。

随时间推移实验恒河猴体内的中和抗体水平（来源：Nature Medicine）

研究小组在恒河猴上测试了Env-Gag VLP mRNA疫苗。疫苗接种方案在实验组动物分组之间有所不同，但都包括用新型疫苗来启动免疫反应，以诱导抗体的产生，再在接下来一年时间内进行多次加强接种。研究者在设计新型疫苗时采用了多种病毒突变体共同的“保守”区域作为靶点，而不是多个病毒株中不同的可变区域。

实验组恒河猴中Env特异性T细胞反应的诱导（来源：Nature Medicine）

实验结果显示，虽然注射的mRNA剂量非常高，但疫苗耐受性良好，恒河猴仅产生了轻微、暂时的副作用。第58周，由12种不同毒株组成的实验组中，所有恒河猴都产生了针对大多数毒株的中和抗体和强大的辅助T细胞反应。从第60周开始，实验组和对照组动物均通过直肠黏膜暴露于SHIV（非人灵长动物对HIV不敏感，研究人员采用嵌合SHIV，该病毒可在猴体内复制）。

新型疫苗可预防恒河猴感染SHIV（来源：Nature Medicine）

13周后，7只实验组动物中2只未感染，其他接种过疫苗的恒河猴平均感染时间推迟了8周以上；相比之下对照组未经过免疫的恒河猴平均在3周以后感染。

虽然该研究的结果非常令人振奋，但实验中的疫苗接种方案必须经过高剂量的mRNA进行多次免疫接种。Lusso博士表示正在改善疫苗接种方案，提高VLP的质量和数量，以进一步提高疫苗效力，减少初始和加强的接种次数。如果后续研究证明该疫苗安全有效，计划在健康志愿者中进行Ⅰ期临床试验。

参考资料：

[1] Peng Zhang et al. A multiclade env–gag VLP mRNA vaccine elicitstier-2 HIV-1-neutralizing antibodies and reduces the risk of heterologous SHIV infection in macaques. Nature Medicine. (2021)

[2] Lynn Morris. mRNA vaccines offer hope for HIV. Nature Medicine.(2021)

[3] Experimental mRNA HIV vaccine safe, shows promise in animals.（来源：medicalxpress）