2016年，在蒙特利尔举行的寡核苷酸治疗学会会议上，生物科技公司Ionis发布了一款后来被命名为Spinraza的药物，获得了在场观众经久不息的掌声，这款药物可以显著改变脊髓型肌萎缩症。

更令人兴奋的是，这款药物所基于的反义技术（antisense），将有可能给患有其他无法治愈的神经系统疾病的患者带来一线希望，比如神经退行性疾病亨廷顿氏病（Huntington disease, HD）和肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS，渐冻症）。

在2018年时，罗氏和Ionis开始了针对亨廷顿氏病药物的合作开发。但在2021年，这些研究开发遭到了重大的挫折。2021年三月份，罗氏和Ionis宣布，对亨廷顿氏病患者的用药实际上造成了病人病情的恶化。就在消息发出的几天之后，Wave Life Sciences的一款类似的药物也失败了。就在几周前，渤健和Ionis宣布，他们针对渐冻症开发的药物也没有对患者显示出显著的效果。

这些引人失望的失败激发业界提出一个简单的问题：到底发生了什么？为什么罗氏和渤健的亨廷顿氏病和渐冻症反义疗法药物失败了，而Spinraza却有如此巨大的成功？

在麻省大学医学院（UMass Medical School）主持治疗性 RNA 实验室的Anastasia Khvorova将治疗亨廷顿氏病和渐冻症药物研发的失败部分归结于两种反义分子之间的差异：RNA阻断剂和RNA降解剂。

反义药物是一种反义寡核苷酸（antisense oligonucleotides）。我们机体的基因由DNA组成，DNA中包含有促进细胞发挥功能的特殊代码，利用这种信息其就能够制造维持细胞功能的多种蛋白；而反义寡核苷酸则能够干扰DNA和蛋白质之间的关键阶段，即DNA被转化成为信使RNA（mRNA）的过程。反义药物本身由核苷酸的短链组成，核苷酸是DNA和RNA的组成部分。反义药物拦截信使RNA后，会做以下两件事之一：要么标记它们以进行销毁，要么稍微改动其中的编码以改变其制造出的蛋白质。这是两个截然不同的过程。

对于髓型肌萎缩症来说，它是由于基因的突变引起的。Spinraza与患者身体中的错误的RNA结合，只需要改变其中的一个位点就可以修正错误，重新产生正确的蛋白质。然而治疗亨廷顿氏病和渐冻症的反义药物需要破坏RNA。亨廷顿氏病是由一种不寻常的遗传缺陷引起的，其中一个称为亨廷顿蛋白的关键基因中的三个字母一遍又一遍地重复，从而产生一种有毒蛋白质。反义药物在治疗这两种病中的任务就是破坏产生这些蛋白质的信使RNA。

为了破坏这两种病中的错误的信使RNA，Ionis需要它的药物来找到它的目标，例如亨廷顿基因，然后向细胞发送信号以将其清除掉。Ionis之前已经通过至少三种不同的已获批的疗法实现了这一点，包括治疗与艾滋病相关的疾病、一种罕见的心脏病，以及最近的以全身有毒蛋白质积聚为特征的淀粉样变性疾病。然而这其中，只有淀粉样变性药物被广泛使用。该药物针对肝脏，是身体中最容易追踪的部位。

信使RNA降解带来了独特的生物学障碍：因为该反义药物必须被细胞识别，所以Ionis无法在Spinraza上添加大量的糖和磷酸盐支架以使其稳定。这意味着它暴露在细胞中，可以被漂浮在周围的各种核苷酸降解酶降解。而这种降解可能会释放出有毒的副产物，这也是为什么服用亨廷顿氏药物的患者比服用安慰剂的病人治疗效果更差的一种可能解释。

在Ionis建立之初，反义技术氏当时唯一可用的基因技术，而现在很多基因技术纷纷出现。最引人注目的是基因疗法（gene therapy）和RNA干扰（RNAi）。尤其是RNA干扰，在最近几年中被证明对讲解RNA十分有效。研究者指出，Ionis与渤健联合开发的tofersen对渐冻症患者表现出了一些疾病改善，但有一种RNAi分子被证明在降解SOD1方面，比反义药物强70倍。

Alnylam、再生元和基因泰克正在朝着用RNAi治疗亨廷顿氏病和渐冻症的目标努力，包括使用Khvorova实验室的技术，但他们的方法仍未得到证实。与此同时，在亨廷顿氏病中，一些小型生物技术公司正在开发仅针对突变亨廷顿蛋白的反义药物，这些药物对健康基因毫发无损。而百健还在等待数据，看看tofersen是否可以延迟患者的渐冻症发作。

一切都在进行中，我们拭目以待。

参考来源：

Antisense technology changed one devastating disease. Why hasn't it transformed others?