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今天ASO厂家Ionis公布了其肝靶向生长素受体（GHR）反译核酸药物Cemdelirsen（IONIS-GHR-L）的一个肢端肥大症二期临床结果。这个试验中患者在长效生长素抑制因子背景上分别使用安慰剂、高低剂量的Cemdelirssen（每月一针共两针），结果安慰剂、低、高剂量组141天血液生长素结合蛋白(GHBP)分别下降2%、43%、和64%，并且没有发现代偿性生长素分泌。GH过度活跃产生的IGF-1在高剂量组下降12倍、对照组上升5倍。Cemdelirsen没有发现严重的药物相关毒副作用，这个试验的开放扩展阶段研究以及Cemdelirsen单方使用的临床还在进行中。

药源解析

今天是世界肢端肥大症日，这是一个慢性但可能致死的罕见病、主要是因为垂体瘤导致的GH过度分泌造成。GH过多导致IGF-1分泌增加，从而引起多种组织的生长失控。肢端肥大只是一个症状，生长素过多分泌可以导致很多内脏功能失调。虽然垂体瘤十分常见但肢端肥大症是个罕见病，美国约有25000患者。现在的疗法主要是长效生长素抑制因子。

Cemdelirsen是个GalNac偶联的ASO，所以只对肝GHR效果明显。动物实验表明25%的IGF-1来自肝以外组织，所以基于GalNac的RNA药物无法彻底控制GHR介导的IGF-1分泌。虽然GHBP下降显著，但是IGF-1下降与安慰剂组比较似乎没有达到统计显著区分。上面那个与各组基线比较的数据报道有浑水摸鱼之嫌。但这个试验只使用了两次药物，所以疗效可能还没有达到最大。一个令人振奋的发现是GH并没有代偿性增加，此前的负反馈理论认为这个可能较大。当然如果用药时间延长这个现象还是可能出现的。

ASO是个比RNAi和mRNA历史更悠久的治疗手段，但因为递送难题一直无法解决所以开始的二十年进展缓慢。早期的药物递送依靠某些组织与全身的相对隔离、如眼睛是个独立王国，第一个眼病ASO药物1996年就上市了、但因市场太小后来退市。SMA药物Spinraza是第一个RNA重磅药物，也是依赖脊髓液注射来实现药物选择性向中枢的递送。这个给药方式虽然非常不方便、但对于SMA这样致命疾病来说还可以忍受。只是并非打到脊髓液药物就能达到中枢的每一个角落，上周Ionis与百健合作开发的ALS反译核酸药物刚刚失败一个二期临床。

GalNac的发现彻底改变了RNA药物的命运、但也把靶点限制在肝，象GHR这样有肝外来源的靶点疗效就有了天花板。幸运的是肝脏是很多疾病靶点的主要据点，令RNA药物成为现在疾病治疗一路重要诸侯。RNA药物可以敲低致病蛋白，小分子药物遇到的只抑制蛋白功能是否足够、选择性不高、受体失敏等磨磨唧唧的问题对RNA药物来说不存在，RNA药物也不象PROTAC等TPD技术敲低个靶点蛋白还得恳求其它蛋白帮忙。因此RNA药物这个独行侠已经成为罕见病治疗的一个主要技术前沿。