文章来源：医药魔方Med

作者：树叶

尿路上皮癌（urothelialcarcinoma，UC），是泌尿生殖系统的常见肿瘤，分为膀胱癌（约占90%~95%）和上尿路上皮癌（约占5%~10%）。根据世界卫生组织（WHO）的数据，2020年，膀胱癌发病率居全球男性恶性肿瘤的第6位，死亡率居第9位。2014年，我国膀胱癌的新发病例数约为7.81万，发病率居恶性肿瘤第13位，男性恶性肿瘤第7位。

铂类和PD-1/L1已经成为尿路上皮癌重要的药物治疗手段，从辅助治疗到一线、二线都是主要推荐药物。然而，对于不耐受或者疾病进展的患者而言，尿路上皮癌可选治疗药物较少。TROP2 抗体偶联药物（ADC）戈沙妥珠单抗（Trodelvy，sacituzumab govitecan）和Nectin-4 ADC药物Padcev（enfortumab vedotin）是为数不多的尿路上皮癌创新性疗法。在此，本文对两个药物的临床数据做简单陈列，以期探索不同生物标志物及其表达水平对患者受益的影响。

药物设计

抗体偶联药物（ADC）主要由三部分组成：靶向生物标志物（靶标）的抗体、作用于肿瘤杀伤或免疫刺激等效应功能的载荷以及将这两部分链接的Linker。旨在通过抗体的靶向作用，将载荷直接递送至靶组织，以提高治疗效果、降低毒副作用、扩大治疗窗等。

戈沙妥珠单抗（Trodelvy，sacituzumab govitecan）是首个获批上市的TROP2 ADC药物，由靶向结合肿瘤细胞表面抗原 Trop-2的单克隆抗体hRS7(IgGk)、可水解的Linker以及拓扑异构酶I抑制剂伊立替康的活性代谢产物SN-38组成。

Padcev（enfortumabvedotin）则是由靶向结合Nectin-4的单克隆抗体AGS22C3(IgG1)通过可裂解的Linker（Mc-Val-Cit-PABC）链接抑制微管蛋白聚合而起到抑制有丝分裂作用的MMAE。Enfortumab vedotin不仅是第一个针对nectin-4的药物，也是第一个在临床试验中证明对铂类化疗和PD1/PDL1治疗失败的尿路上皮癌有效的药物。

不难看出，戈沙妥珠单抗和Padcev不仅在靶向的肿瘤抗原上存在差异（TROP2 vs Nectin-4），携带的细胞毒药物（SN-38 vs MMAE）和数量（DAR: 7.6 vs 3.8）也是不同，但都可以作为尿路上皮癌在铂类化疗和PD-(L)1治疗之后的临床选择。

临床研究数据

1. 临床设计

戈沙妥珠单抗基于TROPHY U-01研究获得加速批准，用于先前接受过含铂化疗和PD-1/L1抑制剂的局部晚期或转移性尿路上皮癌 (mUC)成人患者，完全批准有待确证临床的最终结果（TROPiCS-04）。

TROPHY U-01（Cohort1）是一项针对 mUC 患者的国际、多中心开放研究，纳入113例局部晚期或转移UC 患者，21天的治疗周期内，分别在第1天和第8天静脉输注戈沙妥珠单抗（10 mg/kg）。给药前，所有患者均接受预防化疗引起的恶心、呕吐和输液反应的预防治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要研究终点是客观缓解率（ORR），次要终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）以及安全性或耐受性。

TROPHY U-01研究设计（来源：ESMO 2021）

Padcev（enfortumab vedotin）已经完全获批用于先前接受过PD-1/L1抑制剂和含铂化疗、以及不符合含顺铂化疗且以前接受过一种或多种先前疗法的局部晚期或转移性尿路上皮癌 (mUC)成人患者。Padcev相较于戈沙妥珠单抗，患者人群进一步扩大，纳入了不符合含顺铂化疗的患者。

Padcev的适应症批准基于EV-301和EV-201两项研究。EV-301是Padcev用于治疗先前接受过PD-1/L1抑制剂和含铂化疗mUC适应症由加速批准转换为常规批准的主要依据。鉴于目前戈沙妥珠单抗仅获批该项适应，因此，本文仅讨论EV-301研究数据。

EV-301(NCT03474107) 是一项全球多中心、开放标签的随机Ⅲ期临床研究，旨在评估先前接受过PD-1/L1 抑制剂和铂类疗法治疗的约600名局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中，Padcev相较于医生选择的化疗（多西他赛、紫杉醇或长春氟宁）功效。主要终点是OS，次要终点包括无进展生存期、总反应率、反应持续时间和疾病控制率，以及安全性/耐受性和生活质量参数的评估。

EV-301研究设计（来源：ASCO GU 2021）

2. 患者基线

TROPHY U-01研究患者以男性为主（78%），中位年龄为66岁（范围33-90 岁）。多数患者（66%）存在内脏转移，ECOG患者评分为1的占比72%。在入组的 113 名患者中，几乎所有患者都接受过免疫检查点抑制剂（CPI）和铂类基础治疗，接受先前抗癌方案的中位数为3种（范围，1-8）。大多数 (87%) 至少有一个不利的 Bellmunt 预后风险因素（包括体能状态、血红蛋白、10 g/dL和肝转移）。

TROPHY U-01研究患者基线（来源：ESMO 2021）

EV-301研究中，Enfortumabvedotin治疗组患者中位年龄为 68 岁（范围，30-88岁），77.3% 的患者为男性。77.7%的患者存在内脏转移，ECOG患者评分为1的占比60%。Enfortumab vedotin治疗组的301名患者，87%的患者接受过1-2种先前疗法。有2个不利的 Bellmunt 预后风险因素的患者占比30%。

EV-301研究患者基线（来源：ASCO GU 2021）

3. 有效性

有效性方面，Sacituzumab Govitecan经BICR评估的ORR为27.4%（31/113例），包括6例确认的CR (5.3%) 和25例确认的PR(22.1%)，临床获益率（定义为 CR+PR+SD≥6m）为37.2%。3.6%（38/113例）患者中观察到疾病稳定作为最佳反应，18.6%（21/113例）在数据截止时疾病进展。

TROPHY U-01研究主要疗效数据（来源：JCO）

中位随访时间为9.1 个月（截止2020年9月18日），中位DOR 为7.2个月（95% CI，4.7-8.6 m），中位PFS为5.4个月（95% CI，3.5-7.2m），中位OS为10.9个月（95% CI，9.0-13.8m）。

TROPHY U-01研究PFS和OS数据（来源：JCO）

在亚组分析中，先前接受过enfortumab vedotin的患者，在Sacituzumab Govitecan治疗再次显示客观反应，3例患者（3/10例）达到部分缓解。在生物标记物亚组分析中，113例患者中，85例确定TROP-2表达水平，高表达TROP-2患者群体显示略高的ORR（34%），1例低表达患者同样显示了客观反应。

TROPHY U-01研究亚组分析（来源：JCO）

mOS在高表达和中表达TROP-2人群中未显示差异（11.4 vs 11.5m, HR 1.06）, mPFS也显示相似趋势；然而，由于患者数量较少，无法对 Trop-2 低表达的患者进行PFS和OS的风险比进行分析。

TROPHY U-01研究各亚组生存曲线（来源：JCO）

EV-301研究中，Enfortumab vedotin治疗组经研究者评估的ORR为40.6%（95%Cl 34.9-46.5），4.9%的患者实现CR，31.3%的患者实现SD，总体疾病控制率为71.9%，中位持续缓解时间（mDOR）为7.39个月。

EV-301研究主要终点数据（来源：ASCO GU 2021）

在数据截止时，共有301人死亡（enfortumab vedotin组134人，化疗组167人）。中位随访11.1个月后，enfortumab vedotin 的死亡风险降低了30%（HR，0.70；95% [CI]，0.56- 0.89；P=0.001），中位总生存期为12.88个月（95% CI，10.58-15.21）。Enfortumab vedotin治疗的总生存期显著延长，敏感性分析的结果与主要分析的结果一致。

EV-301研究总生存期（来源：ASCO GU 2021）

EV-301研究OS亚组分析（来源：ESMO 2021）

同样，Enfortumab vedotin 治疗的无进展生存期也实现显著延长，进展或死亡风险降低38%（HR，0.62；95% CI，0.51-0.75；P<0.001），中位无进展生存期为5.55 个月（95% CI，5.32-5.82）。亚组分析进一步显示Enfortumab vedotin治疗的获益。

EV-301研究无进展生存期（来源：ASCO GU 2021）

EV-301研究PFS亚组分析（来源：ESMO 2021）

4. 安全性

安全性方面，Sacituzumab Govitecan治疗组几乎所有患者（111/113例；98.2%）在研究期间经历了至少1次 AE，107名（94.7%）经历了治疗相关不良事件（TRAE）。≥20%的患者中最常见的任何级别的TRAE包括腹泻 (65%)、恶心 (60%)、疲劳(52%)、脱发 (47%)、中性粒细胞减少 (46%)、食欲下降 (36 %)、贫血 (33%)、呕吐(30%) 和白细胞减少 (25%)。

39%的患者因中性粒细胞减少、腹泻和疲劳等TRAE降低了剂量，45% 的患者因中性粒细胞减少、白细胞减少和贫血等TRAE导致剂量中断或延迟，6% (n = 7) 的患者主要由于中性粒细胞减少症或相关并发症（即发热性中性粒细胞减少症和败血症）导致停药。最常见的3级及以上TRAE（≥5%）包括中性粒细胞减少症 (35%)、白细胞减少症 (18%)、贫血 (14%)、腹泻 (10%)、发热性中性粒细胞减少症 (10%)、淋巴细胞减少症 (7%) )和尿路感染 (6%)。1例缺血性心肌病患者发生2级间质性肺病，1例患者因治疗相关不良事件死亡。

Enfortumab vedotin 治疗相关不良事件的发生率总体较高，但与Sacituzumab Govitecan治疗相似（98.0% vs 94.7%），严重治疗相关不良事件发生率为46.6%，≥3级的严重事件为70.9%。TRAE导致剂量中断、剂量降低、治疗退出和死亡的患者比例分别为34.1%、60.8%、17.2%和3.7%。最常见的（≥20%）不良事件包括脱发 (47.0%)、食欲下降(40.9%)、疲劳(36.1%)、腹泻(34.8%)、周围感觉神经病(34.5%)、瘙痒(34.5%)、恶心(30.1%)、便秘(27.7%)、味觉障碍(25.0%)、发热(22.0%)和贫血(19.9%)。

3级及以上的治疗相关不良事件（≥5%），包括斑丘疹（7.4%）、疲劳（6.4%）、中性粒细胞计数减少（6.1%）。

指南推荐

目前，Sacituzumab Govitecan和Enfortumab vedotin尚未在国内获批，也未纳入CSCO指南。在NCCN指南中，这两款药物都做为局部晚期和转移性膀胱癌(90%以上为尿路上皮癌)的后线治疗推荐。

此外，由于这两款药物仍在开展不同临床研究，基于早期证据Enfortumab vedotin也已经被推荐为局部晚期和转移性膀胱癌(90%以上为尿路上皮癌)的二线治疗用药。

一图汇总

参考资料：

1. ASCO GU2021: Primary results of EV-301: A Phase III Trial of Enfortumab Vedotin vs Chemotherapy in Patients With Previously Treated Locally Advanced or MetastaticUrothelial Carcinoma；ESMO2021 698P; Enfortumab Vedotin in Previously Treated Advanced Urothelial Carcinoma, NEngl J Med 2021;384:1125-35

2. TROPHY-U-01: A Phase II Open-Label Study of Sacituzumab Govitecan in Patients With Metastatic Urothelial Carcinoma Progressing After Platinum-Based Chemotherapy and Checkpoint Inhibitors，JClin Oncol 39:2474-2485;ESMO 2020: TROPHY-U-01 Cohort 1 Final Results: A Phase 2 Study of Sacituzumab Govitecan (SG) in Metastatic Urothelial Cancer That Has Progressed After Platinum and Checkpoint Inhibitors