一、前言

在过去的几十年里，CAR的设计、制造和临床应用都有了长足的创新。即使该领域继续以惊人的速度发展，患者和肿瘤学家也可能在未来几年内在临床上看到一种或多种CAR-T产品。继续开拓性努力，实现这一真正新颖疗法的承诺，将使CARs走上癌症管理的常规实施之路。

二、调理化疗

在中心生产工厂生产CAR-T的同时，患者接受了为期3天的条件化疗，为CAR-T细胞输注做准备。CAR-T细胞再灌注前选择调理化疗方案已成为CAR-T细胞疗效的一个关键决定因素。

调节增加抗肿瘤反应的主要机制被认为是去除前存活和T细胞激活细胞因子(如IL-15)的细胞库，驱动其血清浓度升高，并可能为CAR-T细胞的扩增和存活创造有利的细胞因子环境。调节性化疗的其他有益作用包括降低免疫抑制调节性T细胞，激活抗原呈递细胞，诱导促炎性肿瘤细胞损伤。

三、调理化疗方案

CAR-T研究中治疗的患者采用了多种不同的调理化疗方案。然而，似乎并非所有此类治疗方案在为CAR-T细胞植入和靶细胞杀伤创造理想环境方面都同样有效。在早期工作导致了这样的假设，即环磷酰胺和氟达拉滨在为稳健和快速植入通过转移的T细胞创造最佳环境方面至关重要。

为了降低毒性并使CAR-细胞疗法与调理疗法相比更易于评估，人们系统评估了较低剂量的条件反射疗法。发现在每日低剂量环磷酰胺(300-500mg/m2)和氟达拉滨(30 mg/m2)治疗3 d后，抗CD19 CAR-T细胞治疗对晚期淋巴瘤具有显著活性，对高剂量调理的应答率相当。

四、促进CAR-T细胞活性

此外，与单独使用环磷酰胺相比，使用环磷酰胺和氟达拉滨进行低剂量调理会导致更大的体内扩张和更高的应答率。虽然最佳扩增的确切机制仍在研究中，但环磷酰胺和氟达拉滨调节导致全身IL-15水平升高，并诱导出一些促炎细胞因子和趋化因子，可促进CAR-T细胞活性。

尽管IL-15水平升高与高级别细胞因子释放综合征(细胞因子释放综合征)和神经系统事件(神经系统事件)相关，但IL-15水平升高还与CAR-T细胞扩增增加和疾病缓解相关。需要更好地了解体内CAR-T细胞扩增的潜在机制，以进一步最大限度地提高应答并减少不良事件。

完成门诊调理化疗方案后，在床边解冻一定剂量的CAR-T细胞，并输注给患者。这通常在住院期间进行，以便监测患者的毒性。

五、联合应用

CAR-T细胞和其他药剂的联合方法在进一步改善患者结局方面具有巨大潜力。像它们的内源性对应物一样，CAR-T细胞表达并上调程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)，一种可被肿瘤细胞选择以损害T细胞功能的途径。在小鼠模型中进行的临床前实验结果表明，将CAR-T细胞治疗与PD-1途径阻断相结合，可最大限度地提高CAR-T细胞的活性，并导致肿瘤减少量增加。

六、讨论

CAR-T细胞与检查点阻断剂联用的首次介入性临床研究正在进行中。将CAR-T细胞与具有免疫调节活性的靶向药物相结合也可能证明是有益的。例如，最近的工作表明，在用伊布替尼长期治疗后收获的来自CLL患者的CAR-T细胞具有更大的增殖潜力，并且伊布替尼在小鼠模型中增强了CAR-T细胞活性。

【作者声明】本文编译自Zachary J. Roberts的“Axicabtagene ciloleucel, a first-in-class CAR-T cell therapy for aggressive NHL”。