三阴性乳腺癌（TNBC）是一种更具攻击性的乳腺癌类型，TNBC的雌激素受体、孕激素受体和2型人上皮生长因子受体都为阴性，这意味着常规可以针对这些受体起效的疗法很难发挥作用。

不过，新加坡的研究者找到了一种可针对TNBC的潜在方法，他们发现治疗的机会就在于适当地改变癌细胞的状态。

尽管癌细胞具有强大的增殖和侵袭能力，但是它会在不同的细胞状态之间转换，比如从侵袭性较弱的状态（上皮类型）转变成侵袭性很强的状态（间充质类型），也被称作上皮-间充质转变（epithelial-mesenchymal transition，EMT）。

而研究者考虑的便是逆转这一过程，实现间充质-上皮转变（MET），将癌细胞从强变弱，以此让相应疗法攻入它们内部。此举相比开发新药要更加简单，并且可增加疗法的有效性。

为此《科学-进展》的一项研究构建了一个小分子文库，用于筛查促进MET过程的化合物。在2700多种化合物中，类视黄醇展现出了最好的MET诱导效果。这是一种临床上已经可行的药物，应用在了急性早幼粒细胞白血病治疗中。

▲癌细胞状态的改变或成为化疗药物起作用的关键（图片来源：参考资料[2]）

这说明能和类视黄醇相关的分子或许同样能发挥作用，比如一种视黄酸X受体激动剂bexarotene就显示出了极佳的抗癌作用。在测试中，经过bexarotene处理的间充质性乳腺癌细胞肿瘤样乳腺球的形成能力显著下降，间充质样细胞形态消失，展示出了MET效应。

此外，类视黄醇以及bexarotene造成的MET可以使间充质乳腺癌细胞失去致瘤性。当研究者将经过MET变化的乳腺癌细胞移植到小鼠体内后，肿瘤生长体积要明显小于对照组。

而对于已经移植了TNBC的小鼠，通过口服强饲法给予bexarotene，可以显著减缓肿瘤的生长速度，肿瘤负担明显降低（与对照相比）。通过检测癌细胞，研究者发现无论细胞状态，还是基因表达模式，乳腺癌细胞都已经发生了MET过程。

▲Bexarotene能够使小鼠的肿瘤生长变慢（图片来源：参考资料[2]）

同时，研究者观测到癌细胞经历了bexarotene诱导的MET之后，细胞内部会充满着丰富的脂质液滴。这一点说明，癌细胞脂质代谢相关的过程可能已经被改变。要知道，癌细胞本身会想尽办法获得更多能量来增殖，脂肪酸也是能量来源的一种。

而现在随着MET的发生，脂肪酸并没有朝着分解的方向前进，反倒是逐渐储存了起来，这也预示着癌细胞的侵袭性已经降低了。

由于动物实验中乐观的结果，研究团队已经启动了一项为期三年的人体临床试验，用以研究bexarotene和化疗药物合用时的安全性和有效性。

注：原文有删减

参考资料：

[1] Team discovers novel strategy to tameaggressive breast cancer and starts clinical trial. Retrieved Oct 14, 2021 fromhttps://medicalxpress.com/news/2021-10-team-strategy-aggressive-breast-cancer.html

[2] Loo S Y, Toh L P, Xie W H, et al. Fattyacid oxidation is a druggable gateway regulating cellular plasticity fordriving metastasis in breast cancer[J]. Science advances, 2021, 7(41):eabh2443.