近几年，癌症精准医疗的一大进步是“不限癌种”疗法，这些创新疗法基于跨越多种组织类型的共同生物标志物而开发。其中，抗癌疗法从“基于癌症在体内的起源”转向“基于肿瘤的遗传特征”这一演变过程中的重要里程碑，是larotrectinib于2018年获批用于治疗携带NTRK基因融合的实体瘤患者，不需要考虑癌症的发生区域。

原肌球蛋白受体激酶（TRK）融合肿瘤中，NTRK基因与无关基因融合，导致变异的TRK蛋白产生。这些蛋白在TRK融合癌患者中是驱动肿瘤增长和转移的主要因素。TRK融合癌不局限于特定细胞或组织种类，可以出现在身体任何部位。出现NTRK基因融合的肿瘤类型包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌等等。Larotrectinib是具备高度特异性的口服TRK抑制剂。

获批近3年后，larotrectinib的长期疗效数据再次证明了这款药物“不限癌种”的获益！多项研究在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上亮相，包括21个癌种患者的汇总数据，以及针对肺癌和中枢神经系统（CNS）肿瘤的长期数据分析。

值得关注的是，larotrectinib在中国的上市申请也已被中国国家药监局药品审评中心（CDE）纳入拟优先审评名单，用于治疗携带NTRK融合基因的实体瘤成人和儿童患者。

21个癌种患者数据汇总：持续缓解超过4年，77%活过3年！

这是对3项临床试验长期随访数据的综合分析。截至2020年7月20日，研究团队汇总了218例、中位年龄为38.0岁、接受larotrectinib治疗的TRK融合肿瘤患者信息，其中有206例可评估疗效。共涉及21种不同的肿瘤类型，最常见的是软组织肉瘤（46%）、甲状腺癌（13%）、唾液腺癌（11%）、肺癌（9%）和结直肠癌（5%）。受试者中有45%既往接受过2线或2线以上全身治疗，27%既往没有接受过全身治疗。

结果发现：

• 有75%的患者达到客观缓解（肿瘤体积缩小达到预先规定值并能维持最低时限要求），包括45例（22%）完全缓解、109例（53%）部分缓解；33例（16%）疾病稳定、13例（6%）疾病进展。
• 19例患者在基线时有脑转移、15例可评估疗效；脑转移患者的客观缓解率为73%。
• 治疗起效较快，在所有可评估患者中，中位响应时间为1.8个月。
• 中位缓解持续时间（第一次评估为完全缓解或部分缓解开始到第一次评估为疾病进展或任何原因死亡的时间）长达49.3个月。
• 中位无进展生存期（开始到肿瘤发生进展或死亡之间的时间）为35.4个月。
• 36个月时，总生存率高达77%。中位生存数据尚未达到，仍在积累统计中。

治疗相关不良事件主要为1-2级，18%发生3-4级，仅2%的患者因治疗相关不良事件而停药。

这些结果强调了在癌症患者中检测NTRK基因融合的重要性，因为大多数接受larotrectinib治疗的TRK融合癌症患者具有长期临床获益，且未发现新的安全性信号。

晚期肺癌：中位总生存期超过3年，73%达到客观缓解

截至2020年7月20日，研究团队从两项试验中汇总了20例、中位年龄为48.5岁的TRK融合阳性肺癌患者数据，其中有19例非小细胞肺癌和1例小细胞肺癌。患者每日口服2次larotrectinib（100mg）连续28天，直至疾病进展、停药或出现不可接受的毒性。

结果发现：

• 在15例可评估患者中，有73%的患者达到客观缓解，1例完全缓解，10例部分缓解；3例疾病稳定和1例疾病进展。
• 中位响应时间为1.8个月。在8例基线具有中枢神经系统转移的可评估患者中，客观缓解率为63%。
• 在所有可评估患者中，12个月的持续缓解率和无进展生存率分别为81%和65%。
• 中位总生存期为40.7个月。

不良事件主要为1-2级，16例患者报告治疗相关不良反应，其中2例发生3级事件（肌痛、超敏反应、体重增加）。无不良事件导致治疗中止。

Larotrectinib在携带NTRK基因融合的晚期肺癌患者中具有高活性、快速持久缓解、延长生存获益和良好的长期安全性特征。这些数据强调了在肺癌患者中筛查NTRK基因融合的重要性。

CNS肿瘤患者：中位无进展生存期为18.3个月，85%活过12个月

截至2020年7月，研究团队从两项临床试验中汇总了33例TRK融合阳性中枢神经系统肿瘤患者数据，其中26例患者为儿童。其中有19例高级别胶质瘤、8例低级别胶质瘤、2例胶质神经元肿瘤、2例神经上皮肿瘤、1例中枢神经系统神经母细胞瘤和1例小圆蓝细胞肿瘤（small round blue cell tumor）。其中有45%的患者既往接受过2线或2线以上全身治疗。

结果发现，接受larotrectinib治疗后：

• 所有患者的客观缓解率为30%：3例儿童患者完全缓解，7例部分缓解（2例待确认）；20例疾病稳定（包括15例>6个月的患者），3例疾病进展。
• 高级别胶质瘤和低级别胶质瘤患者的客观缓解率分别为26%和38%。
• 在所有患者中，24周疾病控制率为73%。28例可测量疾病患者中有23例肿瘤缩小。
• 治疗起效较快，中位响应时间为1.9个月。12.0个月时，中位缓解持续率高达75%。中位缓解持续时间尚未达到。
• 中位无进展生存期为18.3个月。12个月总生存率为85%，中位总生存期尚未达到，仍在积累数据中。

20例患者报告了治疗相关不良事件，3例患者（9%）为3-4级。

在TRK融合阳性中枢神经系统肿瘤患者中，larotrectinib表现出快速持久的缓解、高疾病控制率和良好的安全性特征。这些结果支持在各年龄中枢神经系统肿瘤患者中检测NTRK基因融合。

参考资料：

[1] Efficacy and safety of larotrectinib in adult and pediatric patients with tropomyosin receptor kinase (TRK) fusion-positive primary central nervous system tumors. Retrieved June 8, 2021, from https://meetinglibrary.asco.org/record/195937/abstract

[2] Long-term efficacy and safety of larotrectinib in an integrated dataset of patients with TRK fusion cancer. Retrieved June 8, 2021, from https://meetinglibrary.asco.org/record/195782/abstract

[3] Long-term efficacy and safety of larotrectinib in patients with TRK fusion-positive lung cancer. Retrieved June 8, 2021, from https://meetinglibrary.asco.org/record/200553/abstract