文章来源：医药魔方Info

作者：拾贝

BTK（布鲁顿酪氨酸蛋白激酶）是非受体酪氨酸激酶Tec家族的成员，除T细胞和自然杀伤细胞外，在所有造血细胞（如B细胞和髓细胞）中均有表达。BTK是一种连接B细胞受体（BCR）信号、趋化因子受体信号、Toll样受体（TLR）信号的关键分子，在调节B细胞方面发挥关键作用。

BTK在BCR信号、TCR信号和趋化因子受体信号通路中的示意图（来源：eukemia）

在抗原依赖性BCR信号中，BTK可被PI3K或SYK激活，发挥调节B细胞增殖和存活的作用。在抗原非依赖性TLR信号中，大多数TLR招募MYD88以对TLR配体细菌脂多糖产生应答。在趋化因子受体信号转导中，在骨髓和生发中心高度表达的CXCL12通过BTK与CXCR4连接的异源三聚体G蛋白亚基直接相互作用，与CXCR4结合，诱导BTK活化。

BTK可直接与5种不同的分子相互作用，促进细胞增殖、抗体分泌、类开关重组和促炎性细胞因子的产生，调节B细胞粘附、迁移和肿瘤微环境力。正是鉴于广泛而关键的生理作用，BTK成为治疗自身免疫性疾病和B细胞恶性肿瘤最富有吸引力的靶点之一。

BTK的结构和功能在1993年得到了很好的定义，产业界和学术界此后进行了大量的研究，并开发BTK抑制剂用于治疗肿瘤或其他疾病。从靶点发现到新药获批，BTK抑制剂的产业转化大约花了20年时间。2013年，first-in-class的选择性BTK抑制剂伊布替尼获FDA批准，为B细胞恶性肿瘤的无化疗时代创造了可能。

BTK抑制剂靶点发现和临床开发的关键里程碑（来源：Leukemia）

目前全球范围内共批准5款BTK抑制剂上市，分别为伊布替尼(2013年，强生/艾伯维)、阿卡替尼（2017年，阿斯利康）、泽布替尼（2019年，百济神州）、tirabrutinib（2020年，吉利德/Ono）、奥布替尼（2020年，诺诚健华），总体市场规模已经超过100亿美元，不过伊布替尼一家独大，2020年的市场份额占比达到94.4%。

BTK抑制剂历年全球销售收入（来源：企业财报）

如果对比几款BTK抑制剂的适应症，可以发现他们均是用于治疗B细胞恶性肿瘤，包括非霍奇金淋巴瘤（NHL）的各种亚型和慢性淋巴细胞白血病（CLL），最常见的有慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡型淋巴瘤（FL）、多发性骨髓瘤（MM）、边缘区淋巴瘤（MZL）、套细胞淋巴瘤（MCL）和华氏巨球蛋白血症（WM）。

已上市BTK抑制剂批准适应症（来源：NextPharma）

除了5款已经上市的BTK抑制剂，全球处于临床前或临床开发阶段的在研BTK抑制剂项目也多达93款。BKT赛道如今是这样一番景象：伊布替尼的销售业绩一骑绝尘，优先开发的适应症高度雷同，me better/best的豪言尚未获得商业兑现，打着“新一代”旗号的项目举不胜举……可以说，BTK赛道的“内卷”程度在众多靶点中也位列前茅。

面对如此激烈的竞争，后来的BTK开发企业是否就完全没有机会了？伊布替尼会一直独霸天下吗？BTK抑制剂的应用就仅限于血液肿瘤了吗？在此，我们对一些具有代表性的BTK差异化开发策略做一简单梳理，供参考。

赛诺菲领衔：tolebrutinib治疗多发性硬化 率先完成概念性验证

BTK抑制剂最早被开发用于肿瘤疾病，不过随着其在自身免疫性疾病中的机制研究越来越深入，多家企业开始将BTK抑制剂开发用于治疗自身免疫性疾病，多发性硬化就是其中之一。

全球用于治疗MS的在研BTK抑制剂并不多。4月23日，赛诺菲公布了其具有较强脑穿透性的口服BTK抑制剂tolebrutinib（SAR442168）治疗复发型多发性硬化的IIb期研究数据，显示SAR442168在减少患者脑部病灶数量方面呈现剂量依赖性，60mg治疗组较安慰剂组患者可使MS疾病活跃度降低85%，到达主要终点。这也是BTK抑制剂用于MS的首个成功的概念性验证临床数据。赛诺菲也随之决定将SAR442168推向III期临床。

目前，赛诺菲、德国默克和罗氏的BTK抑制剂在MS适应症上研发进度最快，已经到达III期。渤健除了自研的一款BTK抑制剂在MS上处于 I 期临床外，还在7月13日以9.4亿美元的交易获得了诺诚健华奥布替尼在MS领域全球独家权利，以及除中国（包括香港、澳门和台湾）以外区域内的某些自身免疫性疾病领域的独家权利。

全球开发BTK抑制剂用于治疗MS企业（来源：NextPharma）

作为将BTK用于自身免疫疾病的勇敢开拓者，赛诺菲另外一款BTK抑制剂rilzabrutinib在天胞疮适应症上遭遇了失利。9月9日，赛诺菲宣布rilzabrutinib治疗中重度天疱疮的III期临床试验（PEGASUS、NCT03762265）研究未达到其主要或关键次要终点。这是全球首个在天胞疮患者中开展的BTK抑制剂对比安慰剂的III期试验。

恒瑞不走寻常路：SHR1459独家开发膜性肾病和 视神经脊髓炎适应症

6月30日，恒瑞发布公告，称其子公司瑞石生物研制的SHR1459片用于原发性膜性肾病（PMN）的临床试验申请获得国家药监局的批准。目前全球仅恒瑞一家将BTK抑制剂开发用于治疗原发性膜性肾病。

根据NextPharma数据库，SHR1459此前已经获批开展多项适应症的临床研究，不仅包括B细胞淋巴瘤、类风湿性关节炎等较为常规的适应症，还包括独树一帜的视神经脊髓炎。由此可以发现，在BTK抑制剂的开发上面，恒瑞称得上是“不走寻常路”，在膜性肾病、视神经脊髓炎上均是first/Only in class。

恒瑞SHR1459临床开发进展（来源：NextPharma）

恒瑞同时也以很快的速度就将PMN的适应症推进到了II期，足见对这个方向的重视，因为目前全球尚未批准任何一款药物专门用于PMN，而指南推荐的免疫抑制剂类药物存在明显的毒副作用。膜性肾病是成年人肾病综合征最常见的病理类型之一，其中约75%为PMN。长期未经治疗的患者将有近60%发生肾功能减退，且30-40%将在10年内最终进展为终末期肾病。这个方向存在巨大的未满足临床需求。

诺华独领风骚：remibrutinib治疗 慢性自发性荨麻疹率先挺进III期

在BTK扎堆做B细胞恶性肿瘤的同时，诺华另辟蹊径，已将remibrutinib治疗慢性自发性荨麻疹推向III期临床。这也是诺华作为BTK赛道后来者的一个大胆尝试，

remibrutinib (LOU064)是一种新型的共价不可逆BTK抑制剂，具有非常高的选择性，可快速结合无活性的BTK构象，实现长期抑制，没有结合的药物则会从体内清除，减少全身暴露，降低毒副作用。这个特点非常匹配慢性自发性荨麻疹这种疾病对在研药物安全性的高要求。

remibrutinib结合BTK无活性构象（A）；remibrutinib相较于ibrutinib对其它激酶选择性具有非常大差异（B）（来源：J. Med. Chem）

当然，慢性自发性荨麻疹治疗药物稀缺，仅有3款药物获批。自2003年奥玛珠单抗获批之后更是长达近20年再无新药获批。BTK抑制剂开发用于慢性自发性荨麻疹除了remibrutinib 之外，仅还有Gilead/Ono的tirabrutinib一个，这既表明这个领域的新药研发困难，也体现了诺华对remibrutinib的信心，期待能够在III期临床中有所突破。

全球竞技：BTK PROTAC成为新风潮

小分子的BTK抑制剂已成功用于B细胞淋巴瘤的治疗，但现有上市BTK抑制剂主要是通过与BTK活性位点的半胱氨酸残基形成共价键产生酶抑制作用，副作用大，共价结合易产生耐药突变，成为临床治疗中的一大问题。而BTK-PROTAC可克服耐药突变问题。若其成功上市，可为B细胞恶性肿瘤患者带来更多的临床获益和更好的治疗药物。

目前国内外已有多家企业开发的BTK-PROTAC进入临床阶段，国内企业海思科自主开发的HSK29116散剂更是全球首个申报临床的BTK PROTAC产品。HSK29116一方面可通过特异性结合BTK直接抑制BTK活性；另一方面能诱导BTK泛素化标记，通过蛋白酶体途径将其降解，从而阻断BCR信号通路的传递，抑制B细胞淋巴瘤细胞的生长与增殖，起到双重抗肿瘤作用。

百济神州开发的BTK-PROTAC产品BGB-16673也已于8月16日开展全球性 I 期临床。美志医药开发的产品MZ-001尚处于临床前研究阶段。国外企业Nurix（NX-5948、NRX0492）以及研究机构Tel Aviv University（NC-1）、Baylor College of Medicine（RC-1）、Yale University（MT-802）也在开发BTK-PROTAC产品。

热门需求：克服耐药的可逆性BTK抑制剂

针对BTK原发和继发耐药，多家企业正在开发新一代非共价结合的BTK抑制剂。礼来/Redx Pharma联合开发的抗耐药可逆性BTK抑制剂pirtobrutinib（LOXO-305）正在被开发用于治疗CLL/SLL，其中包括对一代BTK抑制剂耐药的患者，目前处于III期临床阶段；默沙东以总金额约27亿美元的价格收购ArQule获得的MK-1026（ARQ 531），既能抑制野生型也能抑制C481S突变型BTK，已在国内获批临床。

国内企业中，烨辉医药、海博为药业（HBW-3-10、HBW-3-20）也在开发新一代抗耐药可逆性BTK抑制剂。

部分第二代可逆性BTK抑制剂抗耐药机制（来源：海博为药业李英富博士报告）

三代BTK抑制剂开发方面，和黄医药HMPL-760已于9月23日在国内获批临床并进行中美双报；中国抗体/信诺维SN1011正在开展 I 期临床研究，云顶新耀于9月16日获得了该产品在肾脏病领域的全球权益；

另外，多家企业正在开发多靶点BTK抑制剂，包括BTK/ITK、Bcr-Abl/BTK、BTK C481S/Flt3、BTK/IKZF3等。

结语

全球BTK抑制剂项目众多，适应症繁杂多样，以上从适应症、药物类型角度的举例并不能反应这个赛道的竞争全貌。之所以出现这样的局面，一方面是业内对BTK本身的生物学机制有了越来越全面和深入的认知，具备了多个疾病方向探索的科学基础和理论依据；一方面则是在BTK赛道比较确切的商业前景之下，各个实力玩家面对诸多竞争者时做出的差异化选择，这种竞争对于患者是一件好事儿，也希望这个领域能有更多突破。