哮喘市场庞大，目前已有不少作用于不同靶点的药物已经上市，如靶向IL-13单抗罗氏&赛诺菲的Dupilumab、靶向IgE单抗的罗氏&诺华的Omalizumab、靶向IL-5单抗UCB&梯瓦的Reslizumab\GSK的Mepolizumab\阿斯利康的Benralizumab等，除Reslizumab外，Dupilumab、Omalizumab、Mepolizumab、Benralizumab都超过或接近重磅药级别，2020年全球销量分别为39.07亿美元、32.39亿美元、12.28亿美元、9.49亿美元。

由于气道炎症的异质性，哮喘很难治疗，目前临床上迫切需要新的治疗方法来治疗严重的、不受控制的哮喘患者。

胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）是一种主要由气道上皮表达的细胞因子，在环境损伤时释放，引发一系列下游炎症过程。与健康人相比，哮喘患者气道中TSLP表达增加，与疾病严重程度和肺功能相关，即TSLP基因多态性与哮喘相关。

TSLP是哮喘病理生理学的关键介质，通过作用于多种适应性和先天性免疫细胞和结构细胞，驱动气道嗜酸性（过敏性和非过敏性）炎症、非嗜酸性炎症和结构改变。通过全身途径进行TSLP阻断的临床试验在广泛的哮喘患者中产生了积极结果：减少了恶化和多种炎症生物标志物，同时改善了肺功能。

然而，靶向TSLP药物除安进&阿斯利康的tezepelumab外已于2021年7月8日向FDA提交上市申请外，连进入临床三期的都没有，tezepelumab可谓相当孤单，预测tezepelumab如果获批上市年销量将于2026年达到10亿美元。

1.TSLP在哮喘中的作用

胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）是一种短链四α螺旋束Ⅰ型白细胞介素-2（IL-2）家族细胞因子，与IL-7同源，1994年被首次发现，最初被鉴定为胸腺基质细胞产生的细胞因子。TSLP分为短亚型和长亚型，分别由60个氨基酸和159个氨基酸组成。它们由不同的基因启动子，受外界刺激的不同控制。短亚型在多种组织中表达，并与TSLP稳态功能有关，但目前其作用尚未研究清楚。而长亚型的表达是可诱导的，发挥炎症作用，似乎与哮喘、特应性皮炎或银屑病等病理学相关。

Toll样受体配体、促炎性细胞因子（IFN-γ、肿瘤坏死因子[TNF]和IL-1β）以及特异性细胞因子环境（TNF-α+IL-4+IL-13）或单独的TNF-α能够上调长型而不是短型。有文献证明，长型有助于尘螨诱导的气道上皮屏障功能障碍，合成短型可以防止这些影响。

与IL-25和IL-33类似，TSLP主要由上皮细胞、气道平滑肌细胞、角质形成细胞、基质细胞、成纤维细胞、肥大细胞、巨噬细胞/单核细胞、粒细胞和树突状细胞（dc）分泌。有充分证据表明，它能够分化2型细胞中幼稚的CD4+T淋巴细胞，产生IL-4、IL-5、IL-13，并降低与1型细胞相关的γ干扰素（IFN-γ）的表达，对多种细胞产生影响。

TSLP在哮喘患者的气道中表达增加，并与2型趋化因子的表达和疾病的严重程度相关。培养的原代支气管上皮细胞自发释放TSLP。提示TSLP参与了哮喘的发病机制。然而，有文献表明TSLP信号异常与其他炎症性变态反应性疾病密切相关，包括特应性皮炎、嗜酸性食管炎、慢性阻塞性肺疾病（COPD）和特发性肺纤维化。此外，它的表达也被病毒、细菌和寄生虫病原体的感染所触发。有趣的是，已有文献表明，哮喘患者的呼吸道上皮细胞对病毒双链RNA的反应能力强，其TSLP水平高于健康对照组。

TSLP通过结合其高亲和力异二聚体受体复合物启动细胞内2型信号传导，异二聚体受体复合物由其特异性受体TSLPR组成（由位于染色体5q22.1上的CRLF2编码），其与IL-2、IL-4、IL-9和IL-15中的共同受体γ链具有24%的同源性，并且不包含δ-共同链IL-2家族，以及共同表达TSLPR和IL-7Rα的细胞中的IL-7Rα亚单位（CD127）。TSLP最初与TSLPR结合，随后招募IL-7Rα链。TSLP本身对IL-7Rα没有明显的亲和力。

TSLP形成TSLP/TSLPR/IL-7Rα的三重复合物，激活Janus激酶1（JAK1）和JAK2，从而导致信号转导子和主要转录激活子5A（STAT5A）和STAT5B以及STAT1、STAT3和其他STAT蛋白的磷酸化程度较低，有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPKs）和核因子κB（NF-κB）取决于细胞类型。

气道上皮细胞TSLP的产生和释放通常通过各种危险信号激活，如机械损伤、感染相关因子和过敏原，这些都支持其作为上皮完整性受损警戒信号的功能。

TSLP直接作用于T细胞、肥大细胞和自然杀伤细胞，间接激活位于肺或皮肤上皮内的CD11c+DC，然后转移到淋巴结，激活CD4+T细胞分化为2型细胞，从而促进2型免疫反应。2型细胞分化是通过TSLP诱导DC表达TNF超家族蛋白OX40配体（OX40L；CD252）介导的。DC表达的OX40L与原始T细胞上的OX40相互作用，通过启动信号事件产生2型谱系承诺。这些事件导致大量促炎性细胞因子的产生，如IL-4、IL-5和IL-13，这些细胞因子可增强免疫球蛋白（Ig）E、肥大细胞和粘液的产生，并增加气道高反应性，但不增强多种天然免疫细胞的IL-10和IFN-γ。

特别是TSLP和CD34+细胞之间的相互作用促进了以2型细胞因子（IL-5和IL-13）为特征的促炎症表型，以及嗜酸性粒细胞/嗜碱性粒细胞系参与的增殖表型。此外，它增加了嗜酸性粒细胞的迁移，可能与IL-33通过IL-13依赖轴结合，从而增强IL-5和IL-13的产生。

有证据表明，通过变应原蛋白酶和生物成分的作用，支气管上皮细胞释放的TSLP驱动了原位嗜酸性粒细胞增多。因此，它可以被认为是一个至关重要的因素，在协调，持久化和扩大炎症反应的哮喘。在动物模型中，TSLP在肺部的过度表达发展成哮喘样疾病。此外，局部应用抗TSLPR抗体（Ab）和抗TSLP抗体可预防2型介导的气道炎症。

TSLP在哮喘中的重要性已经被反复证明。有证据表明，轻度过敏性哮喘患者吸入性过敏原激发可诱导外周血中的CD127嗜酸性粒细胞系祖细胞以及血液和气道中嗜碱性粒细胞的TSLPR表达。此外，气道TSLP表达直接增加变应原的挑战程度相关的增加晚期气道阻塞。在哮喘患者中，表达TSLP mRNA的上皮细胞和粘膜下细胞的数量与1秒用力呼气量（FEV1）呈负相关。气道高反应性、血清IgE水平和表达TSLP的肥大细胞数量之间也存在关联。更令人信服的是，尽管大剂量吸入或口服皮质类固醇治疗，但仍有一部分严重哮喘患者的TSLP表达增加。实际上，TSLP水平升高的哮喘患者的2型固有淋巴细胞（ILC2s）对类固醇有抵抗作用。

因此，靶向TSLP和TSLP介导的信号转导被认为是治疗哮喘的一个有吸引力的策略。抗TSLP单克隆抗体（mAbs）和TSLP细胞因子陷阱可能是TSLP靶向治疗的有效策略。

2.TSLP靶点药物开发曲折

目前，作用于不同靶点的哮喘药物已有不少已经上市，如靶向IgE的Omalizumab、靶向IL-13的Dupilumab、靶向IL-5的Reslizumab \Mepolizumab \Benralizumab等等，然而靶向TSLP的药物至今仍未有上市的消息。

进入临床阶段的TSLP靶点药物为数不多，除阿斯利康与安进合作开发的全人源IgG2λ单克隆抗体Tezepelumab外，诺华与MorphoSys合作开发的吸入剂型——免疫球蛋白G1/λ 亚型抗体片段CSJ-117已进入II期临床阶段，康诺诺亚生物的CM326于2021年4月进入I期临床，其他重组人源化 IgG1单克隆抗体如默沙东MK-8226、罗氏RG7258、安斯泰来ASP7266在进行I期临床试验后停止开发。

Tezepelumab（AMG 157，MEDI9929）是一款真正意义上的first-in-class 靶向TSLP单抗，作为一种全人源IgG2λ单抗，能结合人TSLP，阻止与其受体的相互作用，从而抑制多种下游炎症途径。其目前在进行中的临床试验如下表所示。

I期临床研究旨在评估初始安全性，药代动力学显示Tezepelumab在健康和特应性皮炎成人受试者中具有良好的耐受性，并显示出可预测的线性药代动力学特征和可接受的安全性和耐受性。

在一项概念验证研究中，每4周静脉注射700毫克Tezepelumab，持续12周，可降低气道高反应性和全身指标（与安慰剂相比，循环嗜酸性粒细胞水平分别降低59%和21%）和气道指标（以呼出一氧化氮和痰的量为主要计分项）。

轻度过敏性哮喘患者过敏原激发后，嗜酸性粒细胞水平从基线水平的4.1%下降到6周炎症后的0.4%。早期和晚期哮喘反应均明显减弱。与安慰剂组相比，安慰剂组的哮喘反应降低了27%，安慰剂组的哮喘反应降低了34%。

在一项IIb期、随机、双盲、安慰剂对照试验中，对接受中高剂量吸入性皮质类固醇/长效β2-激动剂治疗的哮喘患者进行为期52周的三种剂量的皮下注射Tezepelumab（每4周70毫克、每4周210毫克或每2周280毫克）。在第52周时，无论基线血嗜酸性粒细胞计数、FeNO或血清IgE水平如何，尽管记录到血嗜酸性粒细胞计数和FeNO水平持续下降，但它们导致年恶化率分别降低61%、71%和66%。无论剂量如何，52周前使用支气管扩张剂的FEV1始终高于安慰剂组>100 mL，中剂量和高剂量组的症状控制有所改善，但只有高剂量组的健康相关生活质量有所改善。与安慰剂组相比，不良事件的总发生率没有差异，不良事件引起的不连续发生率在接受Tezepelumab治疗的患者中为1.1%，安慰剂组为0.7%。

该II期临床研究的事后分析表明，Tezepelumab不仅降低了血液嗜酸性粒细胞计数和FeNO水平，而且还降低了IL-5、IL-13、骨膜素、胸腺和活化调节趋化因子（TARC）以及IgE的水平。研究还表明，在严重、不受控制的哮喘患者中，Tezepelumab降低了住院和急诊就诊的频率，减少了住院或重症监护室的天数。

在任何情况下，暴露-反应分析表明，每4周210毫克是严重哮喘患者III期试验的最佳剂量，Tezepelumab对加重和FeNO减少的疗效不受血液嗜酸性粒细胞或其他2型生物标志物的影响。

正是由于这项II期临床试验结果，FDA批准Tezepelumab作为治疗严重哮喘的“突破性”生物药物。

一些研究正在进行中，主要是为了验证Tezepelumab对高加索或亚洲成人和青少年严重哮喘控制的长期有效性和安全性，以及评估用于皮下注射Tezepelumab的辅助预充注射器或自动注射器的功能和性能，这样病人就可以在家自行用药。

2020年11月，III期临床试验NAVIGATOR达到主要研究终点，显示通过靶向TSLP对严重哮喘有治疗益处：在广泛的严重哮喘患者群体中，tezepelumab使哮喘加重在统计学上显著和临床意义的降低，包括嗜酸性粒细胞计数低的患者群体中。

数据显示，该研究达到了主要终点：在整个患者群体中，与安慰剂+标准护理（SoC）相比，tezepelumab+SoC治疗使52周哮喘年加重率（AAER）在统计学上显著和临床意义的降低。该试验中，SoC是中剂量或高剂量吸入性皮质类固醇（ICS）加上一种额外的控制药物，有或没有口服皮质类固醇（OCS）。

此外，在基线嗜酸性粒细胞计数＜300个细胞/微升的亚组患者中，该试验也达到了主要终点：与安慰剂+SoC相比，tezepelumab+SoC治疗使AAER在统计学上显著和临床意义的降低。在基线嗜酸性粒细胞计数＜150个细胞/微升的亚组患者中，观察到相似的AAER降低。

安全性方面，tezepelumab在严重哮喘患者表现出良好的耐受性。初步分析显示，tezepelumab治疗组和安慰剂组的安全性结果没有临床意义的差异。

2020年12月，阿斯利康/安进宣布高级别III期 SOURCE研究的结果。该研究在150例需要标准疗法（LABA）联合口服糖皮质激素（OCS）维持治疗的重度哮喘患者中评估了添加使用 tezepelumab（210mg，每4周1次） vs 安慰剂治疗48周的疗效和安全性差异。研究的主要终点是第48周在哮喘持续得到控制下，OCS用量较基线的下降比例，次要终点包括年化哮喘加重率、肺功能、哮喘控制、生活质量、工作效率等。

结果显示，SOURCE研究未能到达主要终点，tezepelumab治疗组相比安慰剂未能减少每日OCS用量。Tezepelumab的其他疗效指标与之前的研究结果一致，包括注册III期NAVIGATOR研究。Tezepelumab的安全性结果也与之前的研究一致。

3.上市曙光

2021年7月7日，安进宣布其与阿斯利康合作开发的潜在“first-in-class” TSLP靶向抗体疗法tezepelumab上市申请（BLA）获FDA受理并授予优先审评，治疗哮喘，PDUFA时间为2022年1季度。

该申请基于关键性3期临床试验NAVIGATOR，2021年9月5日安进公布了NAVIGATOR最新数据分析结果，在伴有鼻息肉的重度哮喘未控制成年患者中，接受标准治疗同时添加tezepelumab，与添加安慰剂相比将疾病加重率降低86%。

NAVIGATOR中，Tezepelumab达到主要终点及次要终点。

安全性与安慰剂无显著差异。

4.TSLP不是单抗专场

最近，黄芩素被鉴定为人类TSLP信号通路的第一个小分子抑制剂。体外研究表明，该化合物以剂量依赖性的方式阻断了人TSLP与人TSLPR的相互作用。此外，在卵清蛋白诱导的动物模型中，黄芩素的单一治疗有效地减少了富含嗜酸性粒细胞的肺部炎症。结构-活性关系研究确定化合物11a是一种联苯黄烷酮类似物，是一种新的人类TSLP抑制剂，用于发现和开发新的抗过敏药物。

在另一项研究中，一种新化合物PA通过阻断肥大细胞中的半胱氨酸蛋白酶-1来抑制TSLP mRNA的表达和产生。众所周知，caspase-1被促炎刺激物激活，因为它们增加细胞内钙水平，增加细胞内钙导致caspase-1激活。

薰衣草的主要成分之一乙酸芳樟酯通过阻断caspase-1/NF-κB途径抑制TSLP的产生和mRNA的表达。此外，它还降低了细胞内钙水平。

儿茶素是绿茶中的主要有效成分，剂量为75、150、300mg/kg，可减轻变应性鼻炎小鼠的过敏症状，降低IL-5、IL-13的水平，通过影响NF-κB/TSLP通路，抑制上皮细胞TSLP的表达，恢复T辅助型2/T辅助型1细胞的平衡。

相反，16D10，查尔酮衍生物，除了直接抑制NF-κB和激活Kelch样ECH相关蛋白1（Keap1）-核因子-红细胞系-2相关因子2（Nrf2）系统外，还通过未知机制选择性抑制小鼠和人类角质形成细胞系中TSLP的表达及其产生。重要的是，16D10在体内抑制TSLP和卵清蛋白特异性IgG1和IgE的表达。

Afecta Pharmaceuticals已开发小分子TSLP抑制剂AFX-2721，已处于临床前阶段，等等

TSLP靶点发现已30年，默沙东、罗氏等跨国制药巨头都因临床开发碰壁而折戟，而阿斯利康&安进的tezepelumab从2008年开启I期临床试验至今已近13载才等来上市曙光，中国创新药企如康诺亚生物等若能充分发挥后发优势仍大有可为。