文|医药观澜

抗体偶联药物（ADC）已成为当下重要研究领域之一，全球范围内已经有多个ADC产品获批。与此同时，科学家们正在探索更多的药物递送方式，比如多肽类药物、蛋白-蛋白相互作用抑制剂（PPIs)、药物递送转运蛋白等。在这其中，多肽药物偶联物（PDC）是研究进度相对较快的一种。

截止目前，全球范围内已有两款PDC产品获批，另有多款PDC产品已进入临床阶段。这一领域已吸引很多生物医药公司的关注，其中既包括诺华（Novartis）、阿斯利康（AstraZeneca）、罗氏（Roche）等在内的大型医药公司，也有盛诺基医药、主流生物等多家中国公司，他们都在进行PDC产品的开发。

为何PDC能从众多药物形式中脱颖而出、备受业内青睐？PDC在结构上有哪些优势和特点？PDC的最新进展，以及未来的前景和趋势有哪些？

更具亲和性的“魔法导弹”

PDC是一类靶向治疗药物，其结构与ADC类似，但在设计上有所不同。PDC由归属肽（Homing Peptide，即细胞靶向多肽）、连接子、有效载荷三部分组成，这三个部分协同将细胞毒性药物通过特定受体递送至肿瘤细胞。

▲PDC结构示意图（图片来源：参考资料[1]）

根据美国FDA的定义，多肽为由少于40个氨基酸组成的聚合物。与ADC以单抗来实现靶向定位相比，PDC的多肽具备天然的优势：首先，多肽分子量更小，这使得PDC有更好的亲和力、特异性和组织渗透性，在治疗某些实体瘤方面疗效更好；其次，多肽具有低免疫原性，能快速被肾脏消除，具有更好的安全性；第三，PDC分子设计相对简单，有望突破ADC因结构复杂而生产成本高的局限。

正是由于这些优势，PDC被认为是ADC之后最有希望取得治疗突破的偶联药物。不过，PDC的发展一直比较缓慢。直到最近十年，生物医药公司才开始关注PDC并拓展相应的研发管线。

根据Chemical Society Reviews于2020年12月发表的一篇综述，截至文章发布时，全球只有一种治疗性PDC获批，即来自诺华公司的177Lu-dotatate（商品名Lutathera）。Lutathera以生长激素抑制素为归属肽，载荷为放射性核素177Lu，获批适应症为胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）。

▲Lutathera的结构（图片来源：参考资料[1]）

值得一提的是，除了用作治疗的药物之外，携带放射性核素的PDC还被成功开发为一类疾病诊断工具。

FDA加速批准，阿斯利康、罗氏等纷纷看好

2021年，PDC产品领域又迎来了新的进展。2月26日，生物医药公司Oncopeptides宣布，FDA加速批准了其PDC药物Pepaxto（melphalan flufenamide，也被称为melflufen）上市，用于联合地塞米松治疗接受过至少四种治疗前期方法，且至少对一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂和一种靶向CD38的单克隆抗体耐药的复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）成人患者。公开资料显示，Pepaxto采用创新技术将多肽与细胞毒性药物连接，产生亲脂性化合物并分布在细胞中，通过靶向MM细胞中过度表达的氨肽酶，进而将细胞毒性药物带入MM细胞中释放。

据悉，FDA的这一加速批准是基于一项名为HORIZON的2期临床研究结果。该研究纳入了157例R/R MM患者，旨在评估静脉注射melflufen与地塞米松联合治疗的效果，其中97例为三重难治性，之前至少接受过四种治疗。研究结果显示，患者总体治疗有效率为23.7%，中位缓解持续时间为4.2个月。

近期，另一家名为Theratechnologies的生物医药公司也公布了其研发管线中两款PDC的研究进展。其中，TH1902是以多西他赛为有效载荷的PDC，拟开发用以治疗三阴性乳腺癌和卵巢癌。另一款TH1904则以多柔比星为有效载荷，拟开发治疗卵巢癌。这两款PDC均是以神经降压素受体3（SORT1，也称为NTSR3）为靶点，SORT1已被证实在多种癌症中表达，包括三阴性乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结直肠癌、皮肤癌和胰腺癌等。

根据Theratechnologies公司官方资料，与传统化疗相比，TH1902和TH1904可将抗癌活性成分选择性递送至癌细胞中的SORT1上，抗癌活性成分迅速被癌细胞内化从而释放。临床前研究表明：与单独使用多西他赛相比，结合了靶向SORT1受体的多肽、连接子和多西他赛的TH1902具有更好的抗转移活性，且耐受性更佳。

此外，还有更多形式的PDC被设计出来。例如，Bicycle Therapeutics公司将PDC中的多肽设计成双环肽，并已开发了多款双环肽偶联物，包括BT5528、BT8009和BT1718等。

根据Bicycle公司官网介绍，环状肽具有高度灵活性，可以组装设计成更复杂的分子。该公司的双环肽偶联物作为药物递送系统，将靶向免疫激活剂和细胞毒药物偶联，精准传递到实体肿瘤中，靶向肿瘤细胞而不损伤正常组织。前期研究显示，这类偶联物不仅具有良好的药代动力学特征，广泛的组织渗透性和显著的药效学效应，同时暴露时间短，可以由肾脏而不是肝脏排出以减少肝毒性，且目前没有显示出免疫原性的信号。

图片来源：Bicycle公司官网

值得一提的是，PDC的潜力以及Bicycle公司创新性的双环肽偶联物早在几年前就吸引了阿斯利康、罗氏等企业的关注。2016年12月，阿斯利康与Bicycle公司签订协议，利用后者专有的技术平台开发双环肽类药物，此项合作金额超过10亿美元。2020年2月，罗氏旗下基因泰克（Genentech）也与Bicycle公司达成独家合作协议，共同开发和商业化基于后者专有技术平台的新型肿瘤免疫疗法，为此，Bicycle公司获得了3000万美元首付款和后期17亿美元的里程金。

中国已有PDC产品进入3期临床

据公开资料显示，中国已有至少四家医药企业在研发PDC产品，分别是盛诺基医药、主流生物、同宜医药和泰尔康生物。

其中进展最快的是盛诺基医药的SGN1005，已经进入3期临床。该产品由AngioChem公司研发，由盛诺基医药引进并在中国开展新肿瘤领域的临床研究。根据盛诺基医药公开资料，SNG1005是一款肽偶联药物，由紫杉醇分子与能和LRP-1（低密度脂蛋白受体相关蛋白）受体特异性结合的小片段肽段结合形成。LRP-1受体能介导SNG1005被内皮细胞内吞和胞移，进而转运至颅内，随后SNG1005被释放在脑组织中发挥抗肿瘤作用。紫杉醇与多肽结合时无活性，当SNG1005进入肿瘤细胞后，多肽结构被细胞内的溶酶体降解，紫杉醇分子被释放发挥细胞毒作用。

2020年2月，肿瘤学权威期刊Clinical Cancer Research在线发表了SNG1005的一项2期临床研究结果：在接受SNG1005治疗的可评估的乳腺癌脑转移患者中，患者的颅内、颅外临床获益率分别为77%和86%，颅内客观缓解率（iORR）为15%（研究者评估）或8%（独立放射学评估）。安全性方面，SNG1005与普通紫杉醇类似且无严重过敏反应。此外，盛诺基医药还在探索将SNG1005与抗PD-1抗体联用治疗三阴性乳腺癌（含脑转移）、非小细胞肺癌脑转移等的效果。

另一家企业为泰尔康生物，该公司的创始人在多肽技术与靶向药物研发领域积累了丰富的经验。据泰尔康官微介绍，泰尔康利用特定多肽与特定蛋白靶向载体，基于小分子化合物AP-3（安丝菌素-3）与FK-506（他克莫司）开发相关靶向药物。其中，AP-3是世界上抗肿瘤活性较强的小分子化合物之一，但成药困难。FK-506是非常经典的免疫抑制剂，但由于副作用大，只局限于器官移植，不能用于其他几十种自身免疫病。

此外，主流生物的核心产品靶向CXCR4的PDC药物正在进行针对三阴性乳腺癌的临床前研究。同宜医药的CBP-1008正在进行针对乳腺癌、卵巢癌和鳞状细胞癌的临床1a期研究。

前景可期

与小分子和生物制品相比，尽管PDC在临床试验中取得的进展仍较少，但其多功能性以及许多优势意味着PDC是一个发展前景广阔的研究领域。值得注意的是，多肽也有明显的局限性，最显著的一个局限性是肽极其有限的口服生物利用度，导致其只能通过静脉注射给药。目前也已经有研究在尝试解决PDC的局限性。例如：用不同的纳米颗粒来增强PDC的稳定性，防止细胞毒性有效载荷提前释放并导致全身暴露；通过不同修饰增强其化学和酶稳定性等等。

虽然PDC产品仍然有诸多挑战，但化学和生物学的进展扩展了科学界对PDC的进一步理解。期待随着相关平台和技术的进步，更多的创新生物医药企业将加入进来，使PDC药物实现快速发展，造福更多患者！

参考资料：

[1]Bethany M Cooper，et al（2021）. Peptides as a platform for targeted therapeutics for cancer: peptide–drug conjugates (PDCs). Chem Soc Rev ,DOI：10.1039/D0CS00556H

[2]FDA approves Oncopeptides' PEPAXTO® ( melphalan flufenamide) for patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Retrieved February 28, 2021, from https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-approves-oncopeptides-pepaxto--melphalan-flufenamide-for-patients-with-relapsed-or-refractory-multiple-myeloma-301236751.html

[3]北京盛诺基医药科技股份有限公司科创板首次公开发行股票招股说明书(申报稿)(北京盛诺基医药科技股份有限公司) .Retrieved May 28，2020,from http://guba.eastmoney.com/news,gs81048210,933994725.html

[4] Advanced Accelerator Applications Receives US FDA Approval for LUTATHERA for Treatment of Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors, Jan 26, 2018,from https://www.firstwordpharma.com/node/1539515?tsid=4#axzz55NkMXJoh

[5]各公司官网及公开信息

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