CAR-T疗法在治疗实体瘤方面尚未表现出显著的疗效，肿瘤浸润不良，T细胞耗竭和肿瘤细胞抗原表达参差不齐是限制CAR-T细胞疗效的常见原因。

近日，宾夕法尼亚大学Carl June和Andy J. Minn教授率领的团队在顶尖科学杂志《细胞》上发表了他们的最新研究。科学家们给CAR-T细胞装上了两种新“武器”，其中，通过让CAR-T细胞表达RN7SL1（一种身体中天然表达的RNA），可以激活机体自身的T细胞，杀伤CAR-T细胞无法识别的肿瘤细胞。

“通常CAR-T细胞在杀伤肿瘤时‘孤军奋战’。我们的研究显示，给与正确的‘武器’，它们能够激活机体自己的免疫系统，帮助它们对抗肿瘤细胞。”宾夕法尼亚大学Perelman医学院的Andy J. Minn教授说。

研究人员给CAR-T细胞装上的第一个“武器”是名为RN7SL1的RNA。这种RNA来源于机体自己的细胞，但是通过CAR-T细胞递送到肿瘤附近时，它们可以起到模拟病毒RNA的效果。像病毒感染一样，它们会激活先天免疫细胞。这些先天免疫细胞随后会激活身体中的T细胞，动员它们加入对肿瘤的攻击。

给CAR-T细胞装上的第二个“武器”是让它们能够表达外来抗原。这些抗原可以通过细胞外囊泡（EV）释放并且与肿瘤细胞融合，就好像在肿瘤细胞表面“涂上”一层外来抗原，帮助体内的内源T细胞识别并且杀伤肿瘤细胞。

▲这一研究的图示（图片来源：参考资料[2]）

在小鼠模型中，实验显示，给CAR-T细胞添加这两种“武器”能够激活机体的免疫系统，即使输入的CAR-T细胞本身不能识别所有肿瘤细胞，仍然能够防止肿瘤复发。

此外，实验结果显示，RN7SL1还能够改善CAR-T细胞本身的功能，表达RN7SL1的CAR-T细胞具有更好的持久性，更强的肿瘤浸润性，对肿瘤的杀伤能力也维持更久。

“在使用CAR-T细胞的同时，增强内源性T细胞的功能并且抵消常见的免疫抑制机制能够提供一个组合策略来改善实体瘤患者的应答。”这一研究的共同通讯作者，宾夕法尼亚大学细胞免疫疗法中心主任Carl June博士说。

参考资料：

[1] Engineering CAR T cells to deliver endogenous RNA wakes solid tumors to respond to therapy. Retrieved September 3, 2021, from https://medicalxpress.com/news/2021-09-car-cells-endogenous-rna-solid.html

[2] Johnson et al, (2021) The immunostimulatory RNA RN7SL1 enables CAR-T cells to enhance autonomous and endogenous immune function, Cell, DOI: 10.1016/j.cell.2021.08.004

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