近日，PD-1消息频出，君实生物的特瑞普利单抗已完成向FDA滚动提交上市申请，K药在国内获批第八项适应证联合化疗一线治疗食管癌，誉衡生物PD-1获批淋巴瘤……

PD-1产品无疑是国内竞争最激烈的赛道，对于已经相继进入医保的恒瑞、信达、百济、君实四家来说，2021年还将迎来新一轮适应证药价谈判的厮杀。如果说2020年以前，获批时间的先后是PD-1竞争的主要因素之一，当2021年的市场上已经有6家国产PD-1与4家进口PD-1，适应证之争与联用之争变得愈发重要。

对于本土创新药企而言，医保控费、药价谈判已成常态，一方面，PD-1成为其竞争的主要利器，既要积极拓展适应证、做联用，另一方面，企业也要积极开发新产品，避免产品同质化，陷入市场竞争的价格之战。

01 恒瑞：PD-1布局大适应证，后续管线多元

恒瑞的PD-1适应证几乎是已经进入医保的四家里最多的。

目前卡瑞利珠单抗获批了6项适应证，其中4项已经进入医保，包括用于既往接受过一线化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性食管鳞癌患者的治疗；用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者的治疗；联合培美曲塞和卡铂适用于表皮生长因子受体(EGFR)基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶(ALK)阴性的、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗以及用于既往接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌患者的治疗。

用于既往接受过二线及以上化疗后疾病进展或不可耐受的晚期鼻咽癌患者的治疗和联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗等两项适应证即将进入2021年药价谈判。

卡瑞利珠单抗后续主要临床研发管线

卡瑞利珠单抗的新适应证和联用管线也是庞大的，共计17条管线。联用管线除了化疗的联用外，主要集中在与恒瑞自研创新药阿帕替尼和法米替尼的联用。其中晚期胃癌、肝细胞癌等4项适应证和阿帕替尼联用，全部已经进入临床III期；

与法米替尼的联用主要是泌尿系统肿瘤、宫颈癌、肾细胞癌等6项适应证，进展最快的3项已经进入临床III期，其余皆在临床II期。除此之外，卡瑞利珠的联用还有一项与恒瑞在研新药SHR-1702的联用，用于治疗骨髓增生异常综合征或白血病，目前仍在临床I期。

在海外，卡瑞利珠单抗的管线也主要是联合用药，其中联合阿帕替尼治疗一线晚期肝细胞癌进入临床III期，联合法米替尼治疗非小细胞肺癌进入临床III期，联合法米替尼治疗晚期实体瘤进入临床II期。

中国医药企业管理协会发布的《研发型生物技术公司商业化转型模式研究》中期报告中提出，Biotech公司能否成功实现商业化转型的条件之一就是产品临床价值和差异化，其中要求：产品管线应具有一定厚度，单一产品很难支撑公司发展；核心产品具备10亿+销售潜力；产品差异化，避免在医保谈判和市场竞争中陷入价格战。

这对于转型中的大药企无疑也是成立的。观察恒瑞的在研临床管线，一方面临床I、II、III期以及IND、NDA管线都具有一定数量，在产品迭代、衔接上具有一定延续性；另一方面，研发大热、被产业界寄予厚望的EGFR、JAK、CDK4/6、PI3Kδ等靶点几乎都在恒瑞的研发管线中。在疾病领域，管线覆盖了肿瘤、糖尿病、免疫、心血管、血液病等各种治疗领域，甚至还包括眼科、抗感染等领域。

如果单从研发管线来看，PD-1适应证拓展瞄准了肺癌、肝癌等大适应证，其他创新药管线布局也呈现多样化，恒瑞的创新药实力即使不是最创新的，但仍然能够以庞大和多元取胜。

02 君实：PD-1联用管线较少，出海成绩亮眼

根据君实近日披露的半年报，君实生物的PD-1足足有20条，与恒瑞相比也不在话下。目前已经进入医保的适应证为单药用于既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤。单药治疗既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者以及单药用于既往接受系统治疗失败或不可耐受的局部进展或转移性尿路上皮癌等两项适应证即将进入2021药价谈判。

但与卡瑞利珠单抗不同，特瑞普利单抗更多的是与化疗联用以及单药治疗，联合用药主要是与仑伐替尼、贝伐珠单抗以及阿昔替尼的联用，只有4条联用管线，涉及肝细胞癌、肾细胞癌和黑色素瘤，除了联合阿昔替尼治疗黏膜黑色素瘤在美国进行到临床II期、联合阿昔替尼一线治疗肾细胞癌在中国进入临床III期外，其余两条国际多中心管线皆进入了III期临床。

对于君实的PD-1而言，其出海成绩十分亮眼。根据中报披露，特瑞普利单抗单药三线治疗鼻咽癌、联合化疗一线治疗鼻咽癌两个适应证已经取得了FDA的突破性疗法认证，前者更是获得了孤儿药资格。联合阿昔替尼治疗黏膜黑色素瘤获得了FDA快速通道和孤儿药认定，特瑞普利单抗治疗肉瘤适应证也获得了FDA孤儿药认定。

君实生物的其他在研管线也几乎从临床前覆盖到NDA。包括已上市的PD-1、获NMPA受理的阿达木单抗生物类似药、已获得FDA紧急授权的新冠中和抗体，还有三条临床III期管线，一条临床II期管线，12条临床I期管线以及25条临床前管线。靶点主要为EGFR、IL-2、XPO1等，治疗领域主要集中在肿瘤和免疫领域。

03 信达：PD-1联用管线丰富 药物形式丰富

从信达公布的2021年中报所披露的信迪利单抗在研情况来看，其管线遍布临床I期到NDA各个阶段，近30条管线中联用管线几乎占了三分之二。

信迪利单抗单药治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性非鳞状经典型霍奇金淋巴瘤是最早进入医保目录的PD-1，除此之外，联合化疗一线治疗EGFR或ALK阴性的晚期非鳞状NSCLC、联合化疗一线治疗不可切除的局部晚期或转移性鳞状NSCLC以及联合达攸同（贝伐珠单抗生物类似药）一线治疗肝细胞癌等三项适应证将进入2021年医保谈判。

信迪利单抗的联用管线也都集中在与信达自研产品的联用，除了贝伐珠单抗生物类似药以外，还包括5条与在研IBI-310（CTLA-4单抗）的联用管线，以及呋喹替尼、索凡替尼、西达本胺的联用，值得注意的是，联用管线中还有一条与小核酸药物联用二线治疗肝细胞癌的管线，目前仍在临床I期。信达瞄准的适应证也大多是胃癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌等大适应证。

出海方面，信迪利单抗目前有四条在美国进行的临床试验管线，包括联合化疗一线治疗非鳞状非小细胞肺癌、联合化疗一线治疗食管癌、单药治疗实体瘤和晚期子宫内膜癌等。进展最快的非小细胞肺癌已经进入了NDA阶段。

从中报已经披露的在研管线中可以看到，信达的在研管线超过20款创新药产品，其中2款产品进入NDA阶段，4款产品进入了关键性临床阶段，其余管线也遍布IND、临床I、II期。并且，这些产品涵盖了单克隆抗体、双抗、小分子，甚至包括细胞治疗等多个领域，在靶点方面，也包括TIGIT、CD47、FGFR、PCSK9等热门靶点，治疗领域主要针对肿瘤和免疫。

信达在研管线

04 百济神州：全球多中心临床几乎覆盖每条管线

百济神州的PD-1最值得注意的在于其全球多中心临床的数量，几乎每条临床在研管线都是全球多中心。

目前，替雷利珠单抗已经进入医保的有两项适应证：至少经过二线疗法的经典霍奇金淋巴瘤和PD-L1高表达的局部晚期或转移性尿路上皮癌。联合化疗一线治疗鳞状NSCLC、联合化疗一线治疗晚期非鳞状NSCLC以及单药治疗至少经过一种全身治疗大肝细胞癌等三项适应证即将进入2021年医保谈判。

根据百济神州中报披露，截至上半年，替雷利珠单抗有8条在研管线，其中比较值得注意的是与百济自研PARP抑制剂和BTK抑制剂的联用，但尚未披露具体癌肿。

百济神州的其他管线布局彰显出了其数十亿元研发投入的原因，在研创新产品超过30款，适应证遍布白血病、淋巴瘤、非小细胞肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、输卵管癌等多种血液瘤和实体瘤等多个领域，靶点方面，既覆盖了PD-1/PD-L1、BTK、PARP1、PARP2、TIGIT等热门靶点，又涵盖了BCL-2、OX40、HPK1等不算拥挤的赛道。

05 新晋两款PD-1：差异化不明显，后续竞争力存疑

对于新晋两款PD-1，康方的派安普利单抗和誉衡生物的赛帕利单抗，获批适应证都是淋巴瘤，对比前述四家来看并无明显差异化，甚至该适应证医保内已经有三款PD-1产品。

从在研管线来看，根据CDE临床注册备案公示信息，誉衡生物的赛帕利单抗治疗三阴乳腺癌、宫颈癌以及胃癌三项适应证已经进入临床I期，此前，赛帕利单抗治疗接受过一线或以上含铂标准化疗后进展的复发或转移、PD-L1表达阳性（CPS≥1）宫颈癌还被纳入突破性疗法品种。但从这三条管线来看，前述四家的进展也明显更快。

根据康方生物官网显示，派安普利单抗有8条在研管线，其中包括两条与安罗替尼联用一线治疗非鳞状非小细胞肺癌和肝癌的管线，已经进入了临床III期，其余都是与化疗联用或是单药，治疗领域包括鼻咽癌、肺癌、肝癌等。

总结来看，四款已进医保的PD-1在国产PD-1之争已经进入适应证、联合用药的比拼，后续两款无论是获批适应证还是在研都相对进展较慢，能够比拼的或许只有治疗数据。

但创新药企面临的环境却相对严峻，中国医药企管协会的报告中提出，国内创新药市场竞争强度的现状是：同靶点药物数量多，很多创新药陷入强竞争态势；在医保谈判和市场竞争中产生价格战；来自进口新药的竞争。

如此看来，对于药企而言，单单在研发上，拓展适应证、联合治疗是一方面，更多的仍是在产品和治疗领域上谋求差异化。