文章来源：医药魔方Med

作者：西西

最近，广东省人民医院吴一龙教授、周清教授团队牵头开展的一项多中心3期研究在Cancer Cell重磅发表。这项代号为ARTEMIS-CTONG1509的研究，首次在中国人群中证实了贝伐珠单抗（A）联合厄洛替尼（T）一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的疗效和安全性。

对此，MD安德森肿瘤中心Heymach教授在Cancer Cell同期述评中表示：“具有讽刺意味的是，迄今为止VEGF抑制剂治疗肺癌的最佳验证生物标志物，是EGFR突变。”

他为什么这么说？是什么原因促成了VEGF抑制剂和EGFR-TKI的联合应用？

今天的文章，就带大家回顾一下“A+T”治疗模式的“前世今生”。

缘起：经久不衰的耐药难题

过去二十年间，肿瘤靶向驱动基因的发现使NSCLC的治疗策略发生了革命性的变化。针对EGFR突变和ALK重排的靶向治疗取得了巨大的成功，相比传统化疗大幅改善了患者的生存期、耐受性和生活质量。以EGFR突变晚期NSCLC患者为例，平均生存期从21世纪初的9个月延长到今天的4年多。

图：过去二十年FDA批准用于转移性NSCLC一线治疗的新药（来源：Lancet）

然而，更强效和更特异的EGFR抑制剂最终都会碰到瓶颈——由于后续出现的耐药现象，EGFR-TKI单药治疗对应的中位PFS仍难以突破11个月。因此，科学家们提出，未来更重要的研究方向在于，寻找EGFR-TKI的有效伴侣，并根据临床或分子因素更适当地定制方案。

图：继发性耐药的三种类型（来源：Lancet）

知识卡片：EGFR-TKI的耐药机制主要分为两大类，原发性耐药和继发性耐药。其中继发性耐药又可细分为三种情况：1）靶基因点突变，即靶受体酪氨酸激酶的改变阻止药物结合，包括T790M突变、MET扩增、HER2增殖、BRAF突变等；2）旁路信号通路激活，主要包括PI3K/AKT/mTOR和JAK2/STAT3信号通路；3）表型或组织学转化，通常转化为小细胞肺癌（SCLC），或发生上皮-间充质细胞转化（EMT）。

一见倾心：VEGF/EGFR通路双重阻断

如下图所示，细胞表皮生长因子受体（EGFR）和血管内皮生长因子受体（VEGFR）具有共同的下游信号传导，以PI3K/AKT/mTOR和RAS/RAF/ERK为代表，这两条信号通路与血管生成、细胞增殖、生长、转移和粘附相关，在肿瘤形成中发挥着相互独立、但又互为补充的作用。

图：细胞内的EGFR和VEGFR信号转导（来源：JTO）

对于 EGFR敏感突变的晚期肺癌而言，EGFR通路表现为异常活化，而VEGF在整个肺癌的生长周期中会持续增加表达。临床前研究提示，VEGF通路阻断对EGFR突变肿瘤的治疗特别有效，这表明EGFR抑制剂耐药与肿瘤VEGF水平升高相关。

有人提出，与EGFR野生型肿瘤相比，EGFR突变肿瘤更具有“VEGF依赖性”，这种依赖性与缺氧诱导因子1α（HIF-1α）的缺氧非依赖性上调有关。

图：EGFR突变NSCLC中VEGF和EGFR信号转导的示意图（来源：Cancer Cell）

什么叫缺氧非依赖性？在正常细胞和EGFR野生型肿瘤细胞中，缺氧是HIF-1α的主要调节因子；但在EGFR突变的NSCLC细胞中，突变型EGFR是HIF-1a的主要调节因子。

也就是说，在EGFR突变的NSCLC中，EGFR信号传导的上调可以驱动HIF-1α的上调，导致VEGF基因的表达；VEGF的升高又反过来促进EGFR-TKI耐药性的出现，从而形成一个正反馈回路。

因此，对于EGFR突变型NSCLC患者，VEGF和EGFR联合抑制是一种合理的联合治疗策略。

二见倾情：“A+T”从假设到验证

贝伐珠单抗（A）是一种人源化抗VEGF的单克隆抗体，可通过中和VEGF从而达到抑制肿瘤血管生长的作用。厄洛替尼（T）是第一代表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），通过选择性地竞争EGFR胞内酪氨酸激酶结构域的ATP结合位点而抑制酪氨酸激酶活性，从而阻断下游信号通路的传导。

2011年，BeTa研究的事后亚组分析显示，在厄洛替尼基础上加用贝伐珠单抗（A+T），对于EGFR突变亚组人群似乎有额外获益。

从那时起，多项以厄洛替尼为对照考察VEGF/EGFR双重抑制获益的随机临床试验显示，无进展生存期(PFS)得到持续改善。

图：厄洛替尼单药或联合VEGF抑制剂的随机试验。E，厄洛替尼；VI，VEGF抑制剂；PFS，无进展生存期；OS，总生存期；HR，风险比。*表示具有统计学显著性(p< 0.05)

日本学者Seto开展的Ⅱ期研究JO25567显示，贝伐珠单抗联合厄洛替尼相比厄洛替尼单药一线治疗晚期EGFR敏感突变型非鳞NSCLC，可显著延长患者的PFS。基于该研究，欧洲EMA于2016年批准了贝伐珠单抗联合厄洛替尼用于EGFR敏感突变型晚期非鳞NSCLC的一线治疗。2019年4月发表于《柳叶刀-肿瘤学》的Ⅲ期NEJ026研究进一步确证了JO25567研究的结果。

本次发表的ARTEMIS-CTONG1509研究，则是首项针对中国人群探讨VEGF+EGFR双重抑制方案（A+T）疗效和安全性的大型前瞻性研究。自2016年4月启动，2019年ESMO口头报告，又经过两年随访，最终研究数据在Cancer Cell正式发表。

图：ARTEMIS-CTONG1509研究图表摘要

ARTEMIS研究达到了其主要终点，独立影像评估（IRC）的PFS显著延长了6.7个月（17.9个月比11.2个月，HR= 0.55，95% CI 0.41-0.73，P＜0.001），副作用可管理，且与既往研究一致。

亚组分析显示，21外显子L858R点突变和脑转移患者能够从这一方案得到更多获益。尽管总生存期（OS）数据尚不成熟，但现有数据（HR 0.92，支持联合治疗）表明，OS获益可能小于PFS获益，这与在其他随机研究中观察到的趋势一致。

三见倾城：从临床试验到临床实践

目前，无论中国临床肿瘤学会（CSCO）或是美国国立综合癌症网络（NCCN）发布的非小细胞肺癌诊疗指南中，均已纳入ARTEMIS-CTONG1509研究成果，A+T方案成为晚期EGFR突变NSCLC患者的一线选择之一，尤其是对于基线中枢神经系统（CNS）转移或携带21外显子L858R点突变的患者。但由于NMPA尚未批准适应证，指南中将这一方案定为Ⅱ级推荐。

图：EGFR阳性晚期NSCLC一线治疗指南推荐（CSCO VS NCCN）

2020年晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识中也指出，对于EGFR基因敏感突变的晚期非鳞NSCLC患者中，推荐厄洛替尼联合贝伐珠单抗作为一线治疗选择（Ⅱ级推荐，1A类证据）。

而在今年6月发表的《中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊疗指南（2021版）》中，对IV期非小细胞肺癌的治疗流程有了更为直观的描述：

后记

除了A+T之外，目前已有多项临床试验在贝伐珠单抗联合吉非替尼/阿法替尼/奥希替尼治疗EGFR阳性晚期NSCLC患者中进行了探索。有意思的是，奥希替尼联合贝伐珠单抗无论在一线或后线的研究数据却并不理想。这告诉我们，医学的探索永无止境，联合治疗的“围城”也还没有标准答案。VEGF+EGFR的故事还在继续，医药魔方Med也将持续关注。

参考资料：

[1] Bevacizumab plus erlotinib in Chinese patients with untreated,EGFR-mutated, advanced NSCLC (ARTEMIS-CTONG1509): A multicenter phase 3 study.Cancer Cell. 2021 Jul 20:S1535-6108(21)00382-2.

[2]https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00312-3

[3] Dual EGFR-VEGF Pathway Inhibition: A Promising Strategy forPatients With EGFR-Mutant NSCLC. J Thorac Oncol. 2021 Feb;16(2):205-215.

[4]ARTEMIS highlights VEGF inhibitors as effective partners for EGFRTKIs in EGFR mutant NSCLC. Cancer Cell. 2021 Aug 2:S1535-6108(21)00396-2.