近年，细胞周期修复，凭借与肿瘤的发生、发展、治疗和预后的关联，受关注度极高，其相关的靶点纷纷有品种进入到临床开发。靶点DNA-PK，凭借其在细胞修复过程中的位置和作用，已有多个品种进入到临床阶段，为功能明确且极具开发潜力的靶点之一，现总结其靶点特点及临床在研药物如下。

DNA-PK靶点发现历史

DNA-PK（DNA依赖蛋白激酶的简称，一种丝氨酸/苏氨酸激酶）的发现，最早可追溯到1985年，研究者偶然发现，将DNA(dsDNA)添加到动物细胞提取物中会增加某些蛋白质的磷酸化，之所以说是偶然，是因为该过程是由于RNA制剂被dsDNA污染所致。

随后的工作确定，有效的DNA-PKcs招募和DNA激活需要Ku（一种异二聚体，最初被确定为人类细胞中的一种核因子），包括70和80kDa的两个亚基；后，Ku被证明优先结合dsDNA末端；再后，进一步认识到DNA双链断裂(DSB)也可能在体内激活DNA-PK。由于DNA-PK在DSB修复中的潜在作用，研究者进而证明DNA-PK通过一种现在称为非同源末端连接(NHEJ)的途径对DSB进行修复。

到了1995年，该领域取得了更大的突破，即当时DNA-PKcs被克隆并发现编码一个巨大的460kDa多肽，且发现DNA-PKcs激酶结构域与磷脂激酶PI3K的结构域最相似，而不是典型的蛋白激酶；且相对的产物与ATM靶点的产物极为相似；故DNA-PK与P53相关通路，以及合成致死通路很好的结合了起来，研究也相应增多。

图1.1 DSB关联较密切的细胞周期修复靶点

（图片源：Molecular Cell 66, June 15, 2017）

DNA-PK的生理功能及与之关联的靶点和疾病

DNA-PK靶点的生理功能主要集中于修复DNA损伤，现已至少发现5条主要的DNA修复途径，即碱基切除修复、核苷酸切除修复、错配修复、同源重组和非同源末端连接，这5条修复途径在细胞周期的不同阶段都具有活性，使细胞能够修复DNA损伤。

DNA-PKcs、Ku70、Ku80在肿瘤组织、肿瘤旁组织及正常组织中均有表达，表明DNA-PK对DNA的损伤修复能力是一种基本的细胞功能，在良/恶性组织中均可发挥作用，而肿瘤细胞同样可利用DNA-PK的修复功能生长增殖。其与其他重要靶点及癌种的相关性，如下图所示。

图2.1 DNA-PKcs相互作用的蛋白及疾病

（图片源：Pharmacology & Therapeutics 215 (2020) 107617）

当前在研临床项目

近年来，研究最多的是通过抑制DNA-PK的表达或活性来减少DSB的修复，从而促进肿瘤细胞对于放化疗的敏感性。同时，抑制DNA-PK还可以抑制肿瘤细胞的增殖生长，其机制可能是破坏DNA端粒结构的稳定性，两方面的共同作用可以更有效地控制肿瘤。

➢ AZD-7648（II期）

开发公司为阿斯利康，是一种选择性DNA-PK抑制剂，临床可用于单一疗法治疗晚期恶性肿瘤；2019年10月，开展一项开放标签、多中心、剂量递增的I/IIa期研究，作为单一疗法或联合细胞毒药物/新型抗癌药物（如奥拉帕利），以评价AZD-7648爬坡试验的安全性、耐受性、药代特性以及初步疗效，该研究预计在2023年完成。

➢ CC-115（II期）

开发公司为百时美施贵宝，一种双靶点（DNA-PK/mTOR）抑制剂，口服用于治疗实体瘤，如多发性骨髓瘤、尤文氏肉瘤、淋巴瘤、胶质母细胞瘤、慢性淋巴细胞白血病，等等。2011年5月，针对非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病开展I期临床试验；2017年2月，针对胶质母细胞瘤开展II期临床试验，以评估与替莫唑胺、abemaciclib和neratinib联合使用的疗效，数据在第25届神经肿瘤学年会公布，即与对照组相比，CC-115中位无进展生存期分别为4.2个月vs5.2个月，中位总生存期分别为10.1个月vs14.5个月。

➢ BR2002（I期）

开发公司为Boryung Pharm，为双靶点抑制剂（DNA-PK/PI3K），用于治疗慢性淋巴细胞白血病、滤泡性淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤；2019年，美国FDA批准其启动非霍奇金淋巴瘤的I期临床，2020年首例患者入组。

➢ BR101801（I期）

开发公司为Boryung Pharm，为双靶点抑制剂（DNA-PK/PI3K），用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、waldenstrom巨球蛋白血症、外周T细胞淋巴瘤和套细胞淋巴瘤。2020年启动针对血液系统恶性肿瘤的I期临床试验。

国内专利申请情况

针对DNA-PK，中国专利申请的国外申请人主要有库多斯药物有限公司、癌症研究技术有限公司、默克专利有限公司、沃泰克斯药物股份有限公司、辉瑞公司、艾科思莱德制药公司等。

国内申请人主要有上海博德基因开发有限公司、山东轩竹医药科技有限公司、广州威溶特医药科技有限公司、军科院、中南大学等。

参考文献：

1.Pharmacology & Therapeutics 215 (2020) 107617. doi.org/10.1016/j.pharmthera.2020.107617

2.Molecular Cell 66, June 15, 2017. doi.org/10.1016/j.molcel.2017.05.015

3.CNKI date