根据国际癌症研究机构（IARC）数据，肺癌是导致癌症死亡的首要原因。随着靶向治疗和免疫治疗的发展，在过去十年中，非小细胞肺癌（NSCLC，占所有肺癌的85%）的治疗模式发生了巨大变化，NSCLC死亡率正在以每年2%以上的速度下降。但耐药、进展仍是挑战之一。

日前，耶鲁大学癌症中心（Yale Cancer Center）研究团队在《自然-医学》发表观点文章，梳理了可能引领未来十年诊疗方式的NSCLC个体化治疗进展，其中强调，新辅助和维持联合治疗，在潜在治愈早期NSCLC方面将发挥重要作用。我们跟随这篇文章盘点相关诊疗进展、展望治愈前景。

论文指出，肺癌治疗中始终有一个策略：在早期、可能治愈的情况下使用最有效的疗法。

文章首先回顾了辅助放化疗的应用。NSCLC的辅助化疗时代始于十多年前。一项汇总分析证实，手术后以顺铂为基础的化疗显著提高了NSCLC患者的生存率，尤其是对于II期和III期可手术的NSCLC患者而言。目前辅助放疗的作用则仍有争议。2020年ESMO大会上，LungART随机研究初步结果公布，在III期（淋巴结阳性）NSCLC患者完全手术切除和辅助/新辅助化疗后，适形放疗对无病生存（DFS）的改善并不显著。不过，耶鲁癌症中心学者指出，对LungART的阴性结果需要谨慎看待，这项研究在2007-2018年期间开展，而这十年间NSCLC的治疗取得了重大进展。

如今，越来越多研究证据也表明，将靶向治疗和免疫治疗用于辅助或新辅助治疗具有显著的益处。

靶向药物用于辅助治疗

对于EGFR突变阳性肺癌，靶向辅助治疗的价值已经得到多项研究支持。

由吴一龙教授领衔的ADJUVANT-CTONG1104研究表明，在完全切除的II-IIIA期（N1-N2）NSCLC患者中，与标准辅助化疗相比，辅助吉非替尼（gefitinib）治疗显著延长无病生存期，尽管未转化成明显的总生存期差异，但研究团队在论文中指出靶向辅助治疗后再进行后续靶向治疗有望带来更长的总生存期，而这项研究中，限于药物可及性，不少患者复发后未再接受靶向治疗。

ADAURA研究有力表明了奥希替尼（osimertinib）为早期不同阶段（IB-IIIA）的EGFR突变NSCLC患者都带来显著获益，而且同时有效降低局部和远端复发风险。与接受安慰剂的患者相比，术后接受奥希替尼治疗的患者疾病复发或死亡风险降低约80%，特别是术后24个月时，奥希替尼组89%患者仍无癌生存，相比之下安慰剂组仅52%。尽管目前尚无长期生存数据，但初步结果支持靶向辅助治疗成为EGFR突变肺癌患者的治疗选择。

有初步研究提示，由于病理学和基因组特征更具侵袭性，KRAS G12C突变与I-III期NSCLC完全切除后无病生存期更差相关。但总体而言，EGFR突变阳性NSCLC患者的辅助治疗数据开了个好头，我们期待其他突变NSCLC患者靶向辅助治疗的进展，包括ALK、BRAF V600、ROS-1和KRAS G12C突变等靶点。

免疫疗法用于更早期NSCLC

在耶鲁癌症中心的几位学者眼中，过去十年来早期NSCLC管理的最重要进展，当属免疫检查点抑制剂的应用。

PACIFIC试验结果显示，在同步放化疗后没有疾病进展的局部晚期（III期）、不可切除的NSCLC患者中，加用PD-L1抑制剂度伐利尤单抗（durvalumab）显著延长了无进展生存期和总生存期。度伐利尤单抗组和安慰剂组的初步5年生存率分别为42.9%和33.4%。

今年，IMpower 010 研究显示，II-IIIA期NSCLC患者手术和化疗后，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（atezolizumab）辅助治疗显著改善了无病生存期，进一步支持了检查点抑制剂用于早期NSCLC。

免疫检查点抑制剂在术前治疗的应用也初步展现希望。在一项小型试点（pilot）试验中，针对可切除的早期NSCLC，术前纳武利尤单抗（nivolumab）让45%患者达到了主要病理缓解，且肿瘤突变负荷（TMB）可预测疗效，提示肿瘤基因组特征在早期免疫治疗中有潜在指导作用。

不同于辅助治疗时肿瘤组织已经被切除或放疗消除（从而限制了对肿瘤抗原的获取），免疫检查点抑制剂用于新辅助治疗的潜在优势是，可以使T细胞和B细胞获得完整的肿瘤抗原库。3期随机试验CheckMate–816支持了这一假设，在可切除的IB-IIIA期NSCLC患者中，3个周期的纳武利尤单抗加化疗用于新辅助治疗，显著改善了病理完全缓解（24% vs 仅新辅助化疗2.2%）。

目前，还有不少2期试验正在探索新辅助免疫治疗方案用于NSCLC的早期干预。现有证据支持免疫疗法联合化疗来改善长期结局，包括为部分早期NSCLC患者带来治愈希望。

肺癌研究的下一个目标：治愈

文章指出，为了实现治愈的目标，肺癌研究领域接下来应进一步探索各种组合疗法。

• 针对TMB高或携带其他生物标志物的肿瘤，探索新辅助免疫疗法联合化疗与手术和/或放疗相结合；
• 针对致癌基因驱动的肿瘤（携带EGFR、ALK和ROS-1突变且TMB相对较低），探索新辅助/辅助靶向治疗。
• 针对KRAS G12C突变NSCLC，免疫检查点抑制剂和 KRAS-G12C抑制剂的组合应用可能会在早期疾病中带来更好的结局，特别是我们已经观察到针对第一代突变选择性 KRAS-G12C 抑制剂的多种耐药机制正在出现。

另一方面，我们需要更精准、在影像检查可以发现之前就早期监测到复发：

• 我们需要了解在新辅助治疗后，病理完全缓解、分子阴性（血浆中检测不到循环肿瘤DNA[ctDNA]）等指标与总生存等长期结局的相关性。
• 在M0疾病（检测到ctDNA但没有影像学检测的复发）的前瞻性临床试验中，对所有样本进行全面的基因组分析，对于识别分子特征以预测早期复发至关重要。

目前，约50%的早期NSCLC患者生存期不足5年，这意味着，这部分患者的治疗还有很大的改善空间。多种靶向治疗和免疫治疗药物已用于晚期肺癌的治疗，非转移性NSCLC选择则相对有限。期待随着更多证据积累，更多创新疗法的应用向疾病早期阶段转移，让患者在早期就赢得更多的治愈机会。

注：原文有删减

参考资料

[1] Wang, M., Herbst, R.S. & Boshoff, C. (2021). Toward personalized treatment approaches for non-small-cell lung cancer. Nat Med, DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-021-01450-2

[2] New advances in treating non-small cell lung cancer. Retrieved August 13, 2021, from https://medicalxpress.com/news/2021-08-advances-non-small-cell-lung-cancer.html

[3] Le Pechoux C, Pourel N, Barlesi F, et al., (2020). LBA3_PR An international randomized trial, comparing post-operative conformal radiotherapy (PORT) to no PORT, in patients with completely resected non-small cell lung cancer (NSCLC) and mediastinal N2 involvement: primary end-point analysis of LungART (IFCT-0503, UK NCRI, SAKK) NCT00410683 [abstract]. Ann Oncol, doi:10.1016/j.annonc.2020.08.2280

[4] Zhong Wen-Zhao, et al., (2020). Gefitinib Versus Vinorelbine Plus Cisplatin as Adjuvant Treatment for Stage II-IIIA (N1-N2) EGFR-Mutant NSCLC: Final Overall Survival Analysis of CTONG1104 Phase III Trial. Journal of Clinical Oncology, DOI: 10.1200/JCO.20.01820

[5] Wu, Y. L, et al. (2020). Osimertinib in resected EGFR-mutated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMoa2027071

[6] Forde, P. M, et al. (2018). Neoadjuvant PD-1 blockade in resectable lung cancer. N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMoa1716078