文|医药观澜

近日，业内传来一则重磅消息。Seagen公司获得了荣昌生物的靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）在亚洲区（日本、新加坡除外）以外的全球开发和商业化权益。公开资料显示，这项授权合作首付款和里程碑付款高达26亿美元，刷新了中国生物医药企业单品种海外授权交易的最高纪录。这一重磅交易也再次引起了业界对ADC这类新型免疫疗法的关注。

抗体偶联药物由于能够对癌细胞进行精准打击，被称为“魔法子弹”。从20世纪起，它就被研究人员视为抗击癌症的精准利器。过去十年间，ADC疗法不断取得新的突破。截至目前，已有11款ADC获美国FDA批准上市。今年6月，中国也迎来了首款由中国本土企业自主研发的ADC，它就是Seagen公司本次斥巨资引进的这款创新ADC疗法。

事实上，得益于ADC的治疗优势，近年来该领域的研发合作不断涌现。例如，百时美施贵宝（BMS）、吉利德科学（Gilead Sciences）、阿斯利康（AstraZeneca）等大型医药公司已分别通过巨额合作或收购，来进行抗体偶联药物的开发。那么，ADC究竟有何独特之处？它的开发现状是怎么样的？展望未来，ADC的开发具有哪些前景？同时又面临哪些挑战呢？

“魔法子弹”的独特设计

ADC由三个部分组成：靶向肿瘤表面特定抗原的单克隆抗体，能够杀伤肿瘤细胞的细胞毒性药物，以及将细胞毒性药物与抗体连接起来的连接子（linker）。一款安全有效的ADC需要在这三方面都作出优化，才能达到最佳的治疗效果。

在靶点选择方面，ADC靶向的靶点需要在肿瘤中广泛并且高度表达，然而在健康组织中表达水平很低或无表达，并且能够与抗体以高亲和力结合。构成ADC的抗体除了能够与肿瘤表面的抗原以高亲和力结合以外，还需要具有较长的半衰期，并且能够被肿瘤细胞通过内吞作用导入细胞内部。

细胞毒性药物属于扰乱细胞DNA合成或者扰乱微管合成的化疗药物，它们通常具有非常高的毒性，而且具备与连接子结合的位点。连接单克隆抗体和化疗药物的连接子在ADC的安全性和效力方面也具有关键性作用。它们需要在血液循环中保持稳定，尽量减少细胞毒性药物在非肿瘤组织中的释放，但是在靶向肿瘤内部能够有效释放药物。

当ADC与癌细胞表面表达的抗原结合后，它通过内吞过程被癌细胞吞入细胞内部，连接子可以在内体（endosome）或溶酶体（lysosome）中被切断，释放出细胞毒性药物抑制微管的合成或者导致DNA复制错误，从而诱发癌细胞的凋亡。

从黑暗到黎明，ADC研发突破不断

ADC的概念并不算新颖，利用单克隆抗体的特异性来递送化疗药物的概念早在上世纪70年代就已经出现。然而，由于ADC的设计和生产过程复杂，需要对多个部件进行优化，导致了ADC的研发之路并不顺利。辉瑞（Pfizer）公司开发的Mylotarg是首款获得FDA批准上市的ADC，它由抗CD33蛋白单克隆抗体和卡奇霉素两部分组成，前者可以与CD33蛋白结合发挥定位的作用，后者是具有强毒性的细胞毒素，发挥子弹的作用。

2000年5月，FDA批准Mylotarg上市，治疗复发的CD33阳性急性髓系白血病（AML）老年患者。然而由于Mylotarg在随后的验证性试验中未能证明对参加临床试验的患者有临床益处，而且还显示出了安全隐患，辉瑞在2010年主动选择将Mylotarg退市。之后，辉瑞又进行了一系列试验，发现低剂量的Mylotarg在一些AML患者中安全有效。2017年9月，FDA再度批准Mylotarg上市，治疗新确诊的CD33阳性AML成人患者，以及2岁及以上复发/难治的CD33阳性AML患者。

在首款ADC经历曲折的上市之路的同时，ADC领域的研究进展也非常缓慢。在Mylotarg首次获批之后的10年内，没有任何其它ADC获批。直到2011年，美国FDA才批准了第二款ADC疗法Adcetris，它的开发企业正是本次与荣昌生物达成授权合作的Seagen（曾用名Seattle Genetics）公司。

之后，ADC领域不断迎来新的进展和突破。公开资料显示，截止目前，已有11款ADC获FDA批准上市，其中7款是在2019年之后获批。在中国，中国国家药监局（NMPA）也批准了三款ADC。这些ADC的靶点包括CD33、CD30、HER2、CD22、CD79b、BCMA、TROP-2、CD19等等，获批适应症涵盖三阴性乳腺癌、HER2阳性乳腺癌、尿路上皮癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、AML、多发性骨髓瘤、大B细胞淋巴瘤等患者。此外，还有许多新型的ADC疗法正在临床试验和临床前研究阶段。

荣昌生物首席医学官何如意博士表示：“伴随ADC技术的持续发展，抗体偶联药物已发展成为癌症治疗领域的重要手段。作为一项前沿疗法，ADC治疗优势显著，前景可期，相信未来这一领域有望出现更多重磅药物，革新部分疾病领域的现有治疗方法，给患者带来疗效与安全性俱佳的更好选择。”

三款ADC在中国获批，多款候选疗法进入临床研究

近年来，中国的ADC研究领域也迎来了诸多进展。2020年，罗氏（Roche）的HER2靶向ADC恩美曲妥珠单抗、武田（Takeda）的CD30靶向ADC维布妥昔单抗先后在中国获批，带领中国癌症患者进入了抗体偶联药物治疗的新时代。

2021年6月，荣昌生物开发的维迪西妥单抗获NMPA附条件批准治疗特定的胃癌患者，成为了首款获批的由中国公司自主研发的ADC。此外，维迪西妥单抗治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的上市申请也已获得NMPA受理。文章开头提到的Seagen公司以高达26亿美元引进的ADC正是维迪西妥单抗。荣昌生物联合创始人、首席执行官兼首席科学官房健民博士在新闻稿中表示，维迪西妥单抗已在多种目前缺乏有效治疗手段的晚期癌症中展现出强大的抗肿瘤效果，与Seagen合作有望最大限度地开发维迪西妥单抗的潜力。

公开资料显示，维迪西妥单抗是荣昌生物自主开发的一款靶向HER2的ADC，它的主要作用机理是通过将抗癌剂MMAE选择性地输送至HER2表达的肿瘤细胞，进而杀死肿瘤。据介绍，维迪西妥单抗的设计优势主要体现在：一方面其采用了荣昌生物自主研发、筛选优化后的新型HER2单克隆抗体，其对HER2靶点具有更高亲和力；另一方面，维迪西妥单抗采用优化后可酶切的连接子，基于“旁杀效应”提高对肿瘤组织的整体杀灭效果，同时提高ADC疗法的血液稳定性和安全性。

目前，维迪西妥单抗正在被开发用于治疗尚缺乏治疗手段的常见HER2表达适应症。作为单药治疗，维迪西妥单抗在尿路上皮癌、胃癌和乳腺癌等不同HER2表达水平的肿瘤患者中均显示出了临床抗肿瘤活性。此外，维迪西妥单抗与PD-1抑制剂的联合疗效也在治疗尿路上皮癌的临床试验中得到了验证。得益于优异的临床结果，美国FDA已授予该药突破性疗法认定、快速通道资格。在中国，NMPA也两次将其纳入突破性治疗品种。

对于本次与Seagen公司的合作，荣昌生物首席医学官何如意博士表示：“走国际化道路造福全世界病人，一直是我们荣昌生物新药研发的目标。Seagen是一家在ADC治疗肿瘤领域的国际知名生物制药公司。我们很高兴与Seagen合作，进一步开发维迪西妥单抗治疗肿瘤在全球的潜力，惠及全球患者。”

除了上述已获批的三款ADC，辉瑞开发的CD22靶向ADC、云顶新耀引进的TROP-2靶向ADC的上市申请也已获得NMPA受理，并被纳入优先审评。此外，齐鲁制药、华东医药、恒瑞医药、科伦药业、乐普生物/美雅柯生物、新码生物、多禧生物/君实生物等中国公司也在进行ADC疗法的开发。其中，齐鲁制药引进的靶向EpCAM的ADC、华东医药引进的靶向FRα的ADC等多款候选药物已进入3期临床试验阶段。

潜力和挑战并存

在经过数十年的研究和发展，ADC研究领域已取得重大突破。药明合联首席执行官李锦才博士指出：“近年来，生物偶联药物迎来蓬勃发展，成为人类解决未满足医疗需求的后起之秀。不同于传统的小分子和抗体药物，ADC疗法的结构使其研发可从小分子、抗体和连接子等多维度进行创新，这为改善患者治疗创造了更大的可能性和潜在前景，相信ADC疗法的创新发展将为解决临床需求挑战方面发挥更大的力量。”

需要注意的是，虽然ADC在治疗难治性癌症方面表现出显著的疗效，但仍然有很多障碍阻止了这类疗法的广泛应用，其中包括全身性毒性、选择患者的生物标志物不足、获得性耐药性等等。目前已获得的证据显示，ADC的效力是基于抗体、连接子、细胞毒素的各个部件与肿瘤及其微环境之间复杂和微妙的相互作用。

目前，业界也正在探索攻克ADC开发中挑战的解决方案。例如，据李锦才博士介绍，药明合联正在打造的生物偶联药一体化技术平台，将为药物研发企业提供抗体和其他偶联生物药、连接子/化学有效载荷、偶联原液及制剂等研发和生产的整套服务，助力提升研发效率，降低研发和生产成本，加速赋能全球合作伙伴研发高质量生物偶联药物，以造福广大病患。

根据2021年2月发表在Nature Reviews Clinical Oncology上的一篇综述，预计在下一个十年里，ADC的设计和临床应用将迎来更多创新。文章认为，挖掘ADC的抗癌潜力可以从ADC设计的研发策略和ADC设计以外的研发策略两方面着手。在ADC设计以外的研发策略方面，文章指出，临床研究者肩负着通过理性设计临床试验探索ADC临床潜力的责任，这包含发现最可能从ADC疗法中获益的患者群，以及研究能够与ADC疗法产生协同作用的组合疗法选择，从而增强它们的临床效力。

总体而言，这篇综述认为，在抗原和抗体结合之后，对ADC的处理和活性进一步细致入微的理解将有助于ADC领域的进一步发展。如果业界对ADC和肿瘤之间相互作用的微妙之处有更好的理解和利用，那将发挥这一技术平台的真正潜力，可能为治疗癌症患者带来深远甚至革命性的影响。

参考资料：

[1]荣昌生物和Seagen宣布签订维迪西妥单抗全球独家许可和合作开发协议. Retrieved Aug 09，2021, from http://www.remegen.cn/Invest2.aspx?ID=369

[2] Chau et al., (2019). Antibody-drug conjugates for cancer. The Lancet, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31774-X

[3]荣昌生物官网. From http://www.remegen.cn/Project.aspx?ClassID=21#wdxt

[4]荣昌生物科创板招股说明书.Retrieved Jun 21，2021, from http://static.sse.com.cn/stock/information/c/202106/74e7807fced64256a1c824e820553203.pdf

[5]Drago et al., (2021). Unlocking the potential of antibody–drug conjugates for cancer therapy. Nature Reviews Clinical Oncology, https://doi.org/10.1038/s41571-021-00470-8.

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