随着时间推移、病情进展，大多数2型糖尿病患者会需要两种药物联合治疗来控制血糖水平。当二甲双胍单药不足以控制病情、如何选择最佳的第二种药物，是控糖方案优化的一大难题。

为了回答这个问题，2013年，美国国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所（NIDDK）启动了名为GRADE的大型研究，头对头全面比较四类不同降糖疗法与二甲双胍联合使用对2型糖尿病患者的长期健康影响。近日，在美国糖尿病学会（ADA）年会上，GRADE研究初步结果重磅公布。

GRADE研究初步结果显示，在血糖控制上，利拉鲁肽和甘精胰岛素的效果更理想，此外，不同类疗法对体重、并发症和副作用等的影响也不尽相同。据ADA新闻稿介绍，这是“比较常用药物治疗2型糖尿病有效性的最大规模、最长时间的研究结果”。

GRADE研究中，与二甲双胍联用的四类常用疗法包括两类口服药物——磺脲类（选取格列美脲）和DPP-4抑制剂（西格列汀），以及两类注射药物——胰岛素（三款甘精胰岛素）和GLP-1受体激动剂（利拉鲁肽）。由于GRADE仅纳入获批且有临床普遍应用的药物，以避免任何潜在的安全问题，而研究规划时SGLT-2抑制剂尚未获批，因此这类现在扮演重要角色的降糖药并未包含在这项研究中。

GRADE研究共纳入了5000多名≥30岁且糖尿病病程短于10年的2型糖尿病患者。加入研究时，这些患者平均57岁，平均病程为4年，约64%为男性。研究所招募的患者人群非常多样化，66%为白人，20%为黑人，4%为亚裔，3%为美洲印第安人/阿拉斯加原住民。

患者首先需经过磨合期，将二甲双胍剂量调整为≥1000 mg/天，目标剂量为2000 mg/天。经过磨合期后，糖化血红蛋白（HbA1c）水平在6.8%-8.5%的患者被随机分组接受上述四种组合治疗之一。此次在ADA年会发布的为初步结果，相关数据于2021年5月收集结束。

血糖达标影响

研究主要终点为控糖治疗失败（定义为连续两次访视HbA1c≥7%）。平均5年的随访结果表明，甘精胰岛素和利拉鲁肽能够最有效将HbA1c控制在＜7%的水平。不同性别、不同族裔、不同年龄组的结果相似。

各组治疗失败率分别为：

• 甘精胰岛素：67%
• 利拉鲁肽：68%
• 格列美脲：72%
• 西他列汀：77%

联合治疗的第一年数据显示，利拉鲁肽组的血糖控制最好，在第12个月结束时平均HbA1c为6.7%。到治疗的第四年末，甘精胰岛素组和利拉鲁肽组的患者平均HbA1c最低。

从HbA1c达标维持时间来看，西格列汀组患者平均达标维持时间为697天（1.9年），格列美脲组为810天（2.2年），甘精胰岛素组为861天（2.4年），利拉鲁肽组为882天（2.4年）。

值得注意的是，随着研究进行，大多数患者（71%）最终都HbA1c超标了（≥7%），或早或晚。

在次要终点上，以HbA1c＜7.5%为目标，结果也是相似的，但甘精胰岛素优势更明显。甘精胰岛素最有效，39%患者超标；利拉鲁肽组46%患者超标；格列美脲组50%患者和西格列汀组55%患者HbA1c≥7.5%。

并发疾病和安全性

在减重效果上，利拉鲁肽治疗的患者体重减轻最明显，在治疗第一年后平均减轻约4 kg；其次为西格列汀、格列美脲。而甘精胰岛素治疗的患者，则体重长期保持稳定。

在并发症控制上，根据初步结果，与其他三种药物相比，利拉鲁肽在减少心梗、中风和其他心血管并发症的复合结果方面相对获益更明显。不过研究人员也强调，研究期间报告的心血管事件尚未完成全部分析。

从微血管病变来看，各组间风险没有显著差异，包括中度或重度蛋白尿的增加，估算肾小球滤过率（eGFR）＜60 ml/min/1.73m2；或远端感觉性多发性神经病（distal sensory polyneuropathy）。

就安全性而言，各组在严重不良事件或胰腺炎、胰腺癌发生率方面没有显著差异。不过，与其他三种药物相比，利拉鲁肽的消化道副作用更多，如恶心、腹痛和腹泻，这是GLP-1受体激动剂类药物常见副作用。与其他药物相比，格列美脲与低血糖风险更高有关。

注：原文有删减

参考资料

[1] Results of the Glycemia Reduction Approaches in Diabetes—A Comparative Effectiveness (GRADE) Study. Retrieved June 30, 2021, from https://eventpilot.us/web/planner.php?id=ADA21&table=agenda&tid=S1226

[2] Liraglutide and Insulin More Effective in Maintaining Average Blood Glucose Levels Than Other Common Diabetes Drugs. Retrieved June 30, 2021, from https://www.diabetes.org/newsroom/press-releases/2021/liraglutide-insulin-more-effective-in-maintaining-average-blood-glucose-levels-than-other-common-diabetes-drugs

[3] Liraglutide and Insulin Come Out on Top for Glycemic Control in GRADE study. Retrieved June 30, 2021, from https://www.medpagetoday.com/meetingcoverage/ada/93353

[4] Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness Study (GRADE) . Retrieved June 30, 2021, from https://repository.niddk.nih.gov/studies/grade/