Fulcrum Therapeutics今天宣布，其在研疗法FTX-6058在健康成人志愿者中进行的单次和多次剂量递增（SAD和MAD）1期临床试验获得积极中期结果。FTX-6058是一种强效和选择性EED小分子抑制剂，它通过靶向表观遗传学全新靶点，增加胎儿血红蛋白（HbF）的表达，有可能治疗多种血红蛋白病（例如镰刀型细胞贫血病和β-地中海贫血）。试验MAD部分的结果表明，在临床试验的最高剂量下，HBG mRNA和含有HbF的网织红细胞分别增加4.5倍和4.2倍。

镰刀型细胞贫血病（SCD）是一种由于HBB基因出现突变而导致的遗传性血液疾病。HBB基因的突变导致血红蛋白运输氧气的功能下降，血红细胞成为镰刀状形状。这些镰刀状血红细胞会引起血管阻塞或者溶血，导致患者出现多种严重临床后果，包括贫血、疼痛、感染、中风、心脏疾病、肾衰竭等等。

已有研究表明，提高HbF的表达水平能够显著缓解SCD患者的症状，目前，多家公司在使用基因疗法或者基因编辑疗法来提高HbF的表达水平。

Fulcrum的FTX-6058另辟蹊径，该公司发现了多种能够调节HbF表达的靶点，并且针对这些靶点开发在研药物。FTX-6058靶向的全新靶点EDD是名为PRC2的复合体的一部分，它能够调节染色质上特定组蛋白的甲基化（H3K27me3），而这一表观遗传学修饰与HGB mRNA和胎儿血红蛋白水平下调息息相关。

▲FX-6058靶向诱导胎儿血红蛋白表达的全新靶点（图片来源：参考资料[2]）

在这项临床试验的MAD部分，健康志愿者每日一次，服用安慰剂或不同剂量的FTX-6058，连续14天。

MAD部分的结果显示，在接受治疗7天后，剂量为6 mg和10 mg的FX-6058显著降低H3K27me3的水平，验证了FX-6058的作用机制。

同时，MAD部分志愿者的HBG mRNA水平和胎儿血红蛋白水平出现剂量依赖性升高。最高剂量（10 mg）的FX-6058将HBG mRNA水平提高4.5倍，将含有HbF的网织红细胞水平提高4.2倍。

▲FX-6058与安慰剂相比，提高HBG mRNA和含有HbF的网织红细胞水平的数据（图片来源：参考资料[1]）

Fulcrum公司计划在今年年底之前递交IND申请，在其它非镰刀型细胞贫血病的血红蛋白病（例如β-地中海贫血）中探索FTX-6058的作用。

参考资料：

[1] Fulcrum Therapeutics Announces Positive Interim Results from Phase 1 Healthy Adult Volunteer Trial of FTX-6058 for Sickle Cell Disease. Retrieved August 11, 2021, from https://ir.fulcrumtx.com/news-releases/news-release-details/fulcrum-therapeutics-announces-positive-interim-results-phase-1

[2] FTX-6058, A Novel HbF Inducer: Phase 1 Healthy Volunteer Trial Update. Retrieved August 11, 2021, from https://ir.fulcrumtx.com/static-files/1e8bd596-9246-4456-be7e-132861672133

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