上周末，由2020年诺贝尔化学奖得主Jennifer Doudna教授联合创建的Intellia Therapeutics公司和再生元（Regeneron）联合宣布，在研体内CRISPR基因编辑疗法NTLA-2001在1期临床试验中获得积极结果。初步结果显示，单剂静脉输注NTLA-2001可以将患者体内的致病蛋白转甲状腺素蛋白水平（TTR）平均降低87%。这是首个支持在人体内使用CRISPR基因编辑的安全性和效果的临床数据，被誉为CRISPR基因编辑领域的重要里程碑。

CRISPR基因编辑系统被人称为“基因魔剪”，它能够对基因组中几乎任何序列进行特异性的编辑。然而，将这一系统用于治疗人类疾病需要解决的关键性问题之一是它的安全性。如果CRISPR系统对体内不该编辑的DNA序列进行了编辑，可能引入基因变异，导致细胞癌变等不良后果。这就是人们常说的“脱靶效应”。在体内进行基因编辑对CRISPR系统的安全性提出了更高的要求，因为在体外进行基因编辑之后，我们还可以对改造的细胞进行检查，发现可能出现的脱靶基因编辑。而将CRISPR基因编辑系统输入到人体内之后，控制它们活性的手段有限，检验是否产生脱靶编辑也更为困难。

不过，大自然在提供给我们CRISPR基因编辑系统的同时，也提供了控制它活性的工具。近日，美国化学会旗下C&EN网站上的一篇文章对这类工具进行了介绍，它们叫做抗CRISPR蛋白（anti-CRISPR，Acr）。

CRISPR基因编辑和抗CRISPR蛋白：细菌和病毒之间的“军备竞赛”

熟悉CRISPR基因编辑系统的读者可能知道这一系统的发现源于对细菌的研究。科学家们在细菌中发现独特的CRISPR序列，而这些CRISPR序列具有和人类的免疫系统非常相似的功能。它们来自侵入细菌的病毒和噬菌体（一类专门以细菌为食的病毒），细菌通过CRISPR序列“记住”曾经入侵的病毒，当它们再次入侵时，CRISPR序列会引导Cas9酶切碎这些序列，抵抗病毒的感染。

然而，自然选择让细菌演化出了抵抗病毒入侵的CRISPR系统，也让病毒演化出了抵抗CRISPR系统的手段。科学家们对噬菌体的研究发现，很多噬菌体的基因序列中编码着不同类型的抗CRISPR蛋白。这些与细菌的“军备竞赛”中生成的蛋白通常为由50-150个氨基酸构成的小蛋白，虽然在结构和序列上并没有很多相似性，但是它们都有一个共同的目标——抑制CRISPR系统的作用。

抗CRISPR蛋白的多种作用机制

抗CRISPR蛋白的作用机制虽然多种多样，但是主要可以分为两大类。一类是阻止Cas酶与靶点DNA序列的结合：例如AcrIIA4（下图红色圆形）能够与Cas9酶识别靶点DNA序列的蛋白域结合，而AcrIIC3（蓝色方块）能够促使Cas9酶形成二聚体，让它们无法与靶点DNA序列结合。AcrVA1（黄色）则能够切割Cas12a酶用于辅助靶点识别的RNA序列。

另一类作用机制是直接抑制Cas酶的DNA切割活性：例如AcrIIC1（橙色三角）能够通过与核酸酶蛋白域结合抑制Cas9的活性。