许多流行病学和临床研究表明，心理应激与癌症的发展和对治疗的抵触有关。应激激素，尤其是糖皮质激素诱导的免疫抑制微环境已被广泛研究。然而，其他与应激相关的神经递质，如5-羟色胺(5-羟色胺，5-HT)，对癌症发展的影响才刚刚开始显现。在本研究中，作者的目的是确定新的神经递质参与应激诱导卵巢癌(OC)的生长和扩散，并揭示主要的潜在信号通路和治疗意义。最终作者发现了5-羟色胺/HTR1E信号在预防慢性心理应激促进的OC进展中的重要作用，提示HTR1E特异性激动剂和SRC抑制剂对遭受心理应激的OC患者有潜在的治疗价值。

卵巢癌(OC)是最致命的妇科恶性肿瘤之一，因为早期没有症状，因此在最初诊断时出现播散。大多数癌症患者在癌症诊断和治疗过程中可能经历的心理压力，包括社会孤立、焦虑、恐惧和抑郁，已被许多流行病学和临床证据证明会促进癌症的发展和对治疗的抗拒。OC患者中抑郁和焦虑的高患病率突出了了解心理应激与癌症进展相关的分子机制的紧迫性。应激诱导的激素，包括皮质类固醇和儿茶酚胺，通过自主神经系统和下丘脑-垂体-肾上腺轴被确定为连接心理应激和免疫细胞的主要神经内分泌介质，如树突状细胞、髓源性抑制细胞、树突状细胞和肿瘤相关巨噬细胞，形成了有利于癌症发展、转移、生存、耐药和复发的免疫抑制的肿瘤微环境。应激分子，尤其是糖皮质激素，也可以通过直接激活癌细胞中的受体来调节肿瘤的转移和对化疗的耐药性。

与糖皮质激素信号通路在应激促进癌症进展中的广泛研究相比，其他应激相关神经递质，如5-羟色胺(5-羟色胺，5-HT)对癌症发生的影响仍未被深入研究。5-羟色胺广泛分布于中枢神经系统和外周身体部位，包括女性生殖组织，在调节睡眠/清醒周期、情绪和情绪、卵母细胞成熟等方面发挥多种作用，并在失调时参与许多精神疾病，如抑郁症和广泛性焦虑。丹麦的一项全国性流行病学研究显示，在不同类别的抗抑郁药物中，只有选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)，而不是其他类型的抗抑郁药，也通过多巴胺能机制发挥作用，与降低上皮性卵巢癌(最常见的OC类型)的风险有关，这表明5-羟色胺能通路在调节OC的发展中具有潜在的作用。5-羟色胺具有促进肿瘤和抑制肿瘤的作用，这取决于它在肿瘤细胞中的受体亚型。例如，在13种5-羟色胺受体亚型中，HTR2B和HTR1A分别参与了5-羟色胺对前列腺癌发生和转移的促进作用，而HTR1B在肺癌、肾癌和淋巴瘤的发生中起到了抑制肿瘤的作用。

在原位OC小鼠模型的全基因组CRISPR/Cas9基因敲除筛选中，作者发现一个5-羟色胺受体，即HTR1E，位于前十个候选基因之列。本研究将应激模型与卵巢癌原位小鼠模型相结合，揭示了HTR1E介导的5-羟色胺下游信号转导在抑制卵巢癌生长和腹膜播散中的重要作用，为应激促进卵巢癌进展提供了新的机制。

在卵巢5-羟色胺的GPCRs中，HTR1E的高表达与致癌的SRC信号负偶联，抑制SRC激活的下游通路，包括MEK-ERK、PI3K-AKT和FAK，最终导致抑制细胞的增殖、迁移和EMT过程，从而有利于OC的生长和扩散。慢性应激导致卵巢局部5-羟色胺减少或HTR1E表达减少将减弱HTR1E对SRC激活的抑制作用，导致OC生长和扩散增加。用特异性HTR1E激动剂或特异性SRC抑制剂重新激活5-羟色胺/HTR1E信号是抑制慢性应激促进的OC生长和扩散的一种有前途的策略。

参考资料

Xuan Qin et al. Serotonin/HTR1E signaling blocks chronic stress promoted progression of ovarian cancer. Theranostics. 2021 May 8;11(14):6950-6965. doi: 10.7150/thno.58956. eCollection 2021.

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