文章来源：医药魔方Pro

过继性细胞治疗在临床上具有广阔的应用前景，尤其对某些癌症具有优良的效果。然而，目前的临床治疗主要是使用患者自身细胞，这种个性化的患者来源自体T细胞生产方法由于劳动强度大、耗时长、成本高，仅限于小规模的临床应用。

京都大学教授Shin Kaneko团队正在开发iPSC技术，它具有使细胞免疫疗法供所有患者使用的潜力。5月17日，他的研究小组在Nature Biomedical Engineering上发表文章，报道了如何对iPSC进行基因编辑以产生一种通用型细胞免疫疗法。

Kaneko关注的细胞是T细胞，它具有最强的抗癌应答。为了解决利用患者自身T细胞存在的问题，供者来源的T细胞提供了一种选择，但它们也带来了风险。“用于癌症免疫治疗的理想T细胞产品不仅需要对癌症有效，还需要避开宿主免疫系统和避免导致移植物抗宿主病。”他解释道。

移植物抗宿主病和移植物抗宿主反应是器官移植和细胞治疗要求患者-供体匹配的原因。如果不匹配，那么供者的免疫细胞或患者的免疫系统可能会引发一种比疾病本身更危险的剧烈反应。不同的细胞类型会使匹配复杂化，这也是为什么通常在过继性细胞免疫治疗中选用患者自己的细胞，即使它们已经被疾病损害。

“为了使移植物存活，3类免疫细胞需要被抑制。其中，CD8 T细胞引起最强烈和最危险的反应，此外，CD4 T细胞和NK细胞也必须加以考虑。” Kaneko说。

免疫细胞通过受体对外来细胞表达的蛋白质作出反应。这些蛋白质中最重要的是人类白细胞抗原（HLA）。一些研究小组已经探索利用基因编辑消除移植T细胞中的HLA和其他免疫激活蛋白。然而，正如这项研究的第一作者Bo Wang博士所说的，这种方法可能会损害T细胞。“健康的T细胞在接触癌细胞时会扩增。然而，多轮基因编辑削弱了这种扩增能力。它还会导致T细胞耗竭。”

T细胞耗竭是癌症中的一个常见问题，iPSC可以为这个问题提供解决方案。iPSC具有无限的扩增潜能，可以分化成任何类型的细胞，包括用于过继细胞免疫治疗的T细胞。重要的是，它们的扩增和分化潜能都不受多轮基因编辑的影响。

因此，研究人员探索了哪些基因需要编辑。他们分别为CD8 T细胞选择了B2M，为CD4 T细胞选择了CITTA，为NK细胞选择了一种特殊类型的HLA（HLA-E）。这些基因之前被认为可以调节各自免疫细胞的活化。此外，他们还敲除了PVR基因（编码NK细胞活化受体DNAM-1的配体PVR），这进一步抑制了NK细胞的激活（下图）。