在阿尔茨海默病患者的大脑中，神经元的退化和死亡，是患者记忆和认知能力下降的重要原因之一。然而，即便是同样类型的神经元，有的细胞会死得更快，而其它细胞则安然无恙。为什么有些神经元死得更快？这个问题一直困扰着研究人员。

近日，发表于Nature Neuroscience上的一项研究中，Gladstone研究所（Gladstone Institutes）的研究人员发现了有助于解释阿尔茨海默病患者中有些神经元更容易死亡的原因。科学家们提出的证据表明，神经元是否容易死亡与载脂蛋白E（apolipoprotein E，apoE）对细胞内免疫反应的调节有关。研究人员表示，这项新发现可能为阿尔茨海默病的治疗方法开辟新的道路。

长期以来，apoE一直是阿尔茨海默病研究的焦点之一。在影响阿尔茨海默病发病的遗传因素中，APOE基因大名鼎鼎。它有3个最常见的版本，其中APOE4是已知最强的单基因风险因素。虽然APOE4携带者只占总人口的20-25% ，但是60-75%的阿尔茨海默病患者都是APOE4携带者。过去几十年的研究发现，携带1个APOE4等位基因，患阿尔茨海默病的风险就是其他人群的3倍多；如果两个等位基因都是APOE4，风险则飙升近10倍。然而，对于APOE等位基因如何影响阿尔茨海默病的发病风险，并没有明确的定论。在这项研究，研究团队利用先进的单细胞分析技术来研究apoE蛋白在神经元死亡敏感性变化中的潜在作用。

他们使用了称为单核RNA测序（single-nucleus RNA sequencing）的技术，它揭示了任何一个特定细胞中不同基因的表达水平。利用这种技术，研究人员分析了健康和患病人类或小鼠大脑组织中不同神经元的基因表达图谱。分析结果显示，即使在同一亚型的神经元中，不同细胞的apoE表达程度也存在很大差异。

进一步研究发现，apoE的表达水平和与免疫反应相关的基因表达之间存在联系。在小鼠和人类神经元中，高水平的apoE能够激活主要组织相容性复合体I类（MHC-I）的表达。MHC-I是在大脑发育过程中参与消除多余神经突触的信号通路的一部分，它还具有触发免疫系统消除大脑中受损的神经元和神经突触的作用。

“这是一个耐人寻味的线索，通过控制MHC-I在神经元中的表达，apoE可能有助于确定哪些神经元应该被免疫系统识别和清除，”该研究的第一作者Kelly Zalocusky博士说。

研究人员在阿尔茨海默病小鼠模型，以及处于神经退行性疾病不同阶段的人类脑组织中都观察到高水平的apoE和MHC-I表达与神经变性和阿尔茨海默病进展之间的相关性。他们的研究还发现， apoE诱导的MHC-I表达与tau蛋白缠结聚集体的增多之间存在因果联系。在大脑的一些神经细胞内，tau蛋白原本起着维持细胞稳定的作用，但当它们错误折叠并异常聚集，可能引起神经原纤维缠结，致使细胞受损和死亡。这种病理特征是阿兹海默病患者的重要临床标志。

“我们认为，正常情况下，apoE会激活一小部分受损神经元中MHC-I的表达，从而产生‘吃掉我’的信号，让免疫细胞攻击它们。”这一研究的通讯作者，Gladstone研究所资深研究员黄亚东教授解释说，“你不想保留受损的神经元，因为它们可能功能失常并引发问题。”

但在阿尔茨海默病患者的大脑中，衰老的大脑可能因为某些应激因子使一些神经元中apoE水平超过健康标准，而携带APOE4等位基因的神经元对这些应激因子尤其敏感。过量的apoE激活了MHC-I的表达，引起过度免疫反应，而apoE水平较低的神经元依然安然无恙。因此，在apoE水平的指导下，这一过程导致了阿尔茨海默病大脑组织中特定神经元类型的选择性死亡。

黄亚东教授补充道：“后续研究可能发现用于开发疗法的潜在新靶点，在阿尔茨海默病和其它神经退行性疾病中阻断这一破坏性过程。”

参考资料:

[1] Zalocusky, K. A., et al. (2021). Neuronal ApoE upregulates MHC-I expression to drive selective neurodegeneration in Alzheimer’s disease. Nature Neuroscience, https://doi.org/10.1038/s41593-021-00851-3

[2] Why do some neurons degenerate and die in Alzheimer's disease, but not others? Retrieved May 6, 2021, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-05/gi-wds050621.php

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