当一块肌肉生长时，这块肌肉中的一些干细胞会发育成新的肌肉细胞。这是因为它的主人正在成长或定期锻炼。当受伤的肌肉开始愈合时，也会发生同样的事情。然而与此同时，肌肉干细胞必须产生更多的干细胞，也就是自我更新，否则它们的供给会很快耗尽。这就需要各种参与肌肉生长的细胞相互交流。

肌肉生长受Notch信号通路的调节

两年前，来自德国柏林Helmholtz联合会Max Delbrück分子医学中心（MDC）的Carmen Birchmeier教授领导的研究小组表明,干细胞发育成肌细胞的过程受两种蛋白质的调控,这两种蛋白质是Hes1和MyoD，它们是在祖细胞中以一种振荡的方式产生的，换言之，这些细胞产生的数量存在周期性的波动。

这两种蛋白都参与了Notch信号通路，这是一种广泛的细胞响应外界刺激并与其他细胞通信的机制。该信号通路以其受体“Notch”命名，配体“Delta”(一种细胞表面蛋白)附着在其上。

新研究发现第三种蛋白质——Delta-like1起着关键作用

在近期一项研究中，Birchmeier和MDC的其他四位科学家与来自日本和法国的研究人员一起发现了第三种蛋白质的关键作用，它与Hes1和MyoD一起，在细胞内形成了一个动态网络。相关研究发表在Nature Communications杂志上，标题为Oscillations of Delta-like1 regulate the balance between differentiation and maintenance of muscle stem cells。

这篇报告中称，这种蛋白质是Notch配体Delta-like1，简称Dll1。“激活的肌肉干细胞以周期性波动的方式产生Dll1，振荡周期持续两到三个小时。每当一部分干细胞表达更多Dll1时，其他细胞中的数量就相应减少。”这种节律性信号决定了干细胞是成为新的干细胞还是发育成肌肉细胞。”Birchmeier解释道。

“在我们目前的研究中，我们已经提供了明确的证据，表明肌肉组织中的震荡不只是细胞层面的奇特现象，而是基因表达的节律性波动。这些波动对于以一种平衡的和受控制的方式将干细胞转化为肌肉细胞是至关重要的，”Birchmeier说。

Hes1蛋白控制着干细胞的生长速度

Birchmeier和她的团队用分离的干细胞、单个肌肉纤维和小鼠做实验，进一步研究了Hes1和MyoD蛋白如何参与肌肉生长。“简单地说，Hes1起着起搏器的作用，而MyoD增加了Dll1的表达，”Birchmeier实验室的科学家、该研究的主要作者之一Ines Lahmann博士说。“这些发现不仅在我们的实验分析中得到了证明，而且在MDC的Jana Wolf教授和Katharina Baum博士建立的数学模型中也得到了证明，”Birchmeier说。

用突变体小鼠做的实验提供了决定性的证据

在转基因小鼠的帮助下，研究人员获得了最重要的证据，表明Dll1振荡在调节干细胞向肌肉细胞的转化中起着关键作用。Birchmeier 解释说:“在这些动物机体中，Dll1基因的一种特殊突变会导致这种蛋白质的产生出现几分钟的延迟。这破坏了细胞群中Dll1的振荡产生，但并没有改变配体的总量。”

“然而，这种突变对干细胞有严重的影响，它会促使它们过早地分化为肌肉细胞和纤维，”进行了大部分实验的Zhang博士报告说。结果干细胞很快就被耗尽了，这导致了小鼠后腿受伤的肌肉再生能力变差，并维持在比受伤前的肌肉更小的状态。“很明显，这种微小的基因变化以震荡的形式破坏了干细胞之间的成功沟通，”Zhang说。

这一发现或能有助于肌肉疾病的更好治疗

“只有当Dll1以振荡的方式与Notch受体结合，从而周期性地在干细胞中启动信号级联时，细胞中的自我更新和分化之间才有一个良好的平衡，”Birchmeier总结道。MDC的研究人员希望，对肌肉再生和生长的更好理解，将在有一天能帮助创造出更有效的治疗肌肉损伤和疾病的方法。

原始出处： Yao Zhang et al, Oscillations of Delta-like1 regulate the balance between differentiation and maintenance of muscle stem cells, Nature Communications (2021). DOI: 10.1038/s41467-021-21631-4

The key to proper muscle growth

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