柚皮素是存在于柑橘类水果、樱桃、葡萄柚、番茄和可可中的一种天然类黄酮，按照生物药剂学分类系统，柚皮素属于 BCSⅡ类药物，即低溶解高渗透类药物 。柚皮素在水中的溶解性差，口服后溶出缓慢、生物利用度低限制了其临床应用。近年来，基于纳米药物递送系统的广泛应用，采用不同的材料和方法制备柚皮素的纳米药物递送系统成为提高柚皮素生物利用度的有效手段。口服给药是最常用的给药方式，普通口服剂型易受胃酸、胃肠道酶、首关效应的影响，口服纳米药物递送系统可显著改善柚皮素的溶解度，提高口服生物利用度。

1、柚皮素纳米药物递送系统

常见的口服纳米药物递送系统包括脂质体、纳米混悬剂、聚合物纳米粒和纳米乳等。

脂质体是由磷脂和胆固醇构成的具有双分子层结构的封闭囊泡，粒径 25～1000 nm，将疏水药物分子包裹在纳米脂质体的双层结构的夹层或内核中，可改善药物的水溶性。采用大豆卵磷脂和胆固醇制备柚皮素纳米脂质体，口服生物利用度是游离柚皮素的 1.87 倍。采用薄膜水化法用磷脂、胆固醇、胆酸钠和肉豆蔻酸异丙酯制备了柚皮素脂质体，药物质量浓度 2.89 mg/mL，在 4、 25、 60 ℃环境条件下贮藏 1 个月，稳定性良好，在 pH 1.2、 4.5、 6.8 不同介质中 72 h 累积释放度均大于 90%，远好于游离药物。

纳米混悬剂又称纳米晶，是用少量的表面活性剂稳定药物粒子形成的一种分散度极好的亚微米胶体分散体系。纳米混悬剂中的稳定剂对于改善药物的溶解度、溶出速度至关重要，泊洛沙姆188、 PVP、大豆卵磷脂为常用的表面活性剂，安全指数高，常被选做稳定剂，用于制备难溶性 药物的纳米混悬剂。采用大豆卵磷脂，通过高压均质法制备柚皮素纳米混悬剂，在水中浓度提高了 3.47 倍。以 PVP K30、卵磷脂混合物作为表面活性剂，采用高压均质法制备柚皮素纳米混悬剂，平均粒径为 161.67 nm， 生物利用度是游离柚皮素的 1.86 倍。

聚合物纳米粒是由天然或合成高分子材料构成的固态胶体颗粒，可用作输送药物的载体，实现药物的控制释放，改变药物的体内分布，提高药物的靶向递送。核壳结构纳米粒可将药物包裹在纳米粒的核心，不易受肠道代谢影响，从而提高药物的抗生理应激能力和药物生物稳定性。如利用壳聚糖制备了载有柚皮素的壳聚糖/藻酸盐核壳结构纳米粒，包封率 91.4%，载药量 15.9%，体内外黏膜黏附分析表明纳米粒具有很强的肠黏膜黏附性， pH 依赖性释放研究表明纳米粒可在扩散和溶胀机制下缓慢持续释放。

纳米乳又称微乳，是由油、水和表面活性剂组成的胶体分散体系，具有较高的动力学稳定性、低黏度和透光性。富含天然脂质的纳米乳用于药物输送可改善药物生物利用度和生物分布，在胃肠液中形成胶束赋予药物增溶作用。将柚皮素与肿瘤化疗药物他莫昔芬共载于富含天然脂质的自乳化纳米乳给药系统协同治疗乳腺癌，纳米乳粒径 52～73 nm， 1 h 内药物完全释放，生物利用度比游离柚皮素提高了11.45 倍。

2、柚皮素纳米制剂的药理作用

①抗炎作用。柚皮素能够抑制环氧化酶 2 的表达从而减少前列腺素合成，还能减少免疫细胞激活后产生的炎性因子 TNF-α、 IL-6、 NF-κB，抑制细胞因子 mRNA表达，促进溶酶体依赖性细胞因子蛋白降解。纳米制剂可进一步增强其抗炎活性，抑制炎症因子上调和炎症介质释放，靶向定位纳米载药可将药物输送到特定部位发挥最大疗效。为使纳米药物更多浓集于血管炎症易感部位，有学者制备了血管细胞黏附蛋白1（VCAM-1）靶向柚皮素脂质纳米乳（V-NRG/LN），体外细胞研究表明 V-NRG/LN 对 TNF-α 激活的EA.hy926 人脐静脉内皮细胞有更高的靶向性，能抑制人单核细胞（THP-1）的黏附和迁移；实时 PCR和免疫印迹实验表明 V-NRG/LN 使得 TNF-α 激活的人内皮细胞 炎症因子单核细胞趋化蛋白-1mRNA 表达水平与空白纳米组相比减少1/2，抑制了促炎转录因子 NF-κB 的上调，表明柚皮素靶向脂质纳米乳具有更好的抗炎活性。

②抗氧化。柚皮素的抗氧化能力归因于其芳香环中的三羟基结构，可减轻小分子淀粉样 β 蛋白诱导的氧化应激、下调炎症介导的一氧化氮的过量产生而发挥抗氧化作用。制成纳米制剂后，可增强羟基自由基、 DPPH、 ABTS 自由基清除力，也可与具有抗氧化活性的药物协同作用提高抗氧化能力。如以纤维素纳米晶体为载体成功制备柚皮素纳米复合物，当柚皮素浓度为 50 μg/mL时，羟基自由基清除率达 44.3%，柚皮素的体外抗氧化活性显著提高。

③抗菌。柚皮素能通过改变膜脂肪酸的组成来增加细胞膜的流动性，下调 sigma 因子、 rpoS 和 sig B 基因的表达，以沟槽结合的作用模式靶向结合至基因组 DNA 的 A-T 碱基富集区，扰动 DNA 双螺旋结构导致其发生聚集作用，引起细胞死亡。有学者以羟基磷灰石为核，以天然无毒的阿拉伯树胶（GA）为壳制备核壳结构纳米复合材料，并将柚皮素负载入核壳结构中制成 GAHAP/N，琼脂孔扩散法中 50 μg GA-HAP/N 即具有良好的抗菌活性，且对金黄色葡萄球菌的抑菌作用强于大肠杆菌。

④保肝。通常肝脏疾病是由氧化应激和炎症引发的，柚皮素通过抑制 Nrf2 蛋白及其下游抗氧化酶的表达减少氧化应激、阻断转化生长因子-β 信号通路、肝星状细胞分化，抑制胶原合成从而实现对肝 脏的保护。以磷脂、胆固醇、胆酸钠和肉豆蔻酸异丙酯制备柚皮素脂质体，药动学研究表明脂质体口服给药提高了柚皮素在胃肠道中的溶解度，被动靶向增强；组织分布研究进一步表明，柚皮素脂质体可显著提高各组织特别是肝 脏的药物浓度，具有潜在的肝 脏保护作用。用大豆卵磷脂和胆固醇制备柚皮素纳米脂质体，研究其对甲硫氨酸胆碱缺乏（MCD）小鼠非酒精性脂肪肝的影响。发现柚皮素纳米脂质体剂量相关性地显著降低 MCD 饮食引起的丙氨酸转移酶（ALT）和天冬氨酸转移酶（AST）水平，抑制了 MCD 引起的肝脂质过多积累，提高了柚皮素对肝 脏的保护作用。

⑤神经保护。柚皮素可通过激活 PPAR-γ 受体，下调 iNOS、TNF-α、 COX2、 NF-κB、 TLR4、 CXCL-10、 MCP-1及其相关配体 VLA4 的表达，上调 Nrf2 通路的下游凋亡相关基因及相关蛋白 NQO1、 HO-1 等靶向多种治疗靶点和信号通路发挥神经保护作用。具有生物相容性和可降解性的纳米载体可将药物安全递送至中枢神经系统。有学者制备了柚皮素纳米乳，人神经母细胞瘤（SH-SY5Y）细胞实验显示tau 蛋白磷酸化减弱， tau 蛋白水平降低、淀粉样蛋白刺激产生的 ROS 减少、与阿尔茨海默病相关的BACE 蛋白水平降低，表明柚皮素纳米乳可抵抗 β淀粉样蛋白诱导的神经毒性，发挥神经保护作用。

⑥抗肿瘤。目前，柚皮素主要通过抑制炎症和生存信号通路（如NF-κB、MAPK 和AKT）降低癌细胞的增殖并诱导细胞凋亡，而纳米药物递送系统可实现在肿瘤中的高渗透、长滞留性（EPR 效应），提高柚皮素的生物利用度和抗肿瘤效应。通过研究，人们发现柚皮素纳米制剂对于乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、胰腺癌、肺癌等多种肿瘤均具有很好的疗效。

纳米药物递送系统作为一种良好的功能性纳米载体被广泛应用于制药领域，可增加难溶性 药物的疗效、提高药物的生物相容性和靶向性、降低毒副作用并延长药物在体内的循环时间，抵抗多药耐药性等。多种新型纳米药物递送系统如纳米脂质体、纳米粒、纳米乳和纳米晶等已被广泛研究，一些纳米药物递送系统已用于临床，特别是癌症的治疗。

参考资料：

[1]卢双彦,张雅楠,翟光喜.槲皮素纳米制剂研究进展[J].药物生物技术,2019,26(06):552-557.

[2]王锐,白皓天,王明月,王向涛,郭一飞.柚皮素纳米制剂的新剂型研究进展[J].现代药物与临床,2020,35(10):2098-2104.

[3]王锐,王明月,王向涛,郭一飞.柚皮素纳米制剂的药理作用研究进展[J].现代药物与临床,2020,35(09):1923-1929.