WHO最新的一组数据显示，2020年，全球预计有近1930万新增癌症病例。而到2040年，随着全球人口的增长和预期寿命的延长，全球预计将新增2840万癌症病例。

尽管这些数字令人生畏，但在过去几十年，癌症研究领域也取得了大量令人振奋的里程碑进展。由这些突破进展转化而来的新疗法在未来的抗癌征途上将贡献至关重要的力量。

2020年12月10日，Nature杂志曾发表题为《Milestones in Cancer》的专题，详细回顾了2000-2020年的30多项里程碑进展。以下，摘编部分内容，与大家分享：

里程碑①：肿瘤中发现线粒体复合体II突变

发生时间：2000年

相关论文：Mutations in SDHD, a Mitochondrial Complex II Gene, in Hereditary Paraganglioma（Science）

详细介绍：发表在Science杂志上的一项研究报道，在遗传性副神经节瘤患者中发现了编码琥珀酸脱氢酶(SDH，也被称为线粒体复合体II)亚基的基因发生了种系功能丧失突变。SDH参与三羧酸循环，在线粒体呼吸中起着关键作用。这是表明编码SDH亚基的基因功能缺失突变与肿瘤相关的首个研究，揭示了线粒体呼吸缺陷对肿瘤形成的贡献。

里程碑②：揭示靶向治疗耐药性机制

发生时间：2001年

相关论文：Clinical Resistance to STI-571 Cancer Therapy Caused by BCR-ABL Gene Mutation or Amplification（Science）

详细介绍：一些研究小组发现，癌症患者对BCR-ABL抑制剂伊马替尼有不同的耐药性途径，一种是BCR-ABL 融合基因的扩增和过度表达；一种是BCR-ABL 发生突变。这些发现对解决耐药性和开发联合治疗策略有重大指导意义。

里程碑③：首个表观遗传疗法获批

发生时间：2004年

相关论文：Approval Summary: Azacitidine for Treatment of Myelodysplastic Syndrome Subtypes（Clinical Cancer Research）

详细介绍：阿扎胞苷（Azacitidine）是一种DNA甲基化抑制剂（DNMT抑制剂）、一种开创性的表观遗传疗法，是首个获FDA批准的表观遗传疗法，用于治疗骨髓增生异常综合征。

里程碑④：首个抗血管生成药物获批

发生时间：2004年

相关论文：Bevacizumab plus Irinotecan, Fluorouracil, and Leucovorin for Metastatic Colorectal Cancer（NEJM）

详细介绍：FDA批准贝伐珠单抗(bevacizumab)，一种靶向血管内皮生长因子的单克隆抗体，用于治疗晚期结直肠癌。这是首个被批准用于治疗癌症的抗血管生成药物。

里程碑⑤：癌症液体活检兴起

发生时间：2004年

相关论文：Circulating Tumor Cells, Disease Progression, and Survival in Metastatic Breast Cancer（NEJM）

详细介绍：Cristofanilli等人于2004年发表的一项研究显示，与未患乳腺癌和患良性乳腺疾病的女性相比，患转移性乳腺癌的女性循环上皮细胞的数量明显更高。此外研究证实，这种差异具有预后价值，首次证明了循环肿瘤细胞计数对癌症患者分层的临床意义。

里程碑⑥：首个证据表明，HPV疫苗可预防宫颈癌

发生时间：2004年

相关论文：Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomised controlled trial（The Lancet）

详细介绍：Harper等人的一项试验提供了第一个证据，证明接种HPV疫苗可能会降低宫颈癌风险：Cervarix，一种针对HPV 16和18的双价疫苗，被发现可将宫颈异常相关风险从4.9%降低到0.4%。

里程碑⑦：合成致死疗法诞生

发生时间：2005年

相关论文：1）Specific killing of BRCA2-deficient tumours with inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase（Nature）；2）Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as atherapeutic strategy（Nature）

详细介绍：两项具有里程碑意义的研究表明，具有肿瘤抑制基因BRCA1和BRCA2突变的人类癌细胞对PARP抑制剂敏感。PARP即多聚ADP核糖聚合酶，参与了包括DNA修复、基因组稳定性等在内的一系列细胞过程。由于健康细胞内存在多条修复DNA的信号通路，因此抑制PARP对其毒性不会太大；但对于某些肿瘤细胞，由于BRCA等特定基因突变会破坏其它DNA修复通路，因此这些肿瘤细胞会对PARP抑制剂格外敏。

里程碑⑧：癌症基因组图谱发表第一份中期分析报告

发生时间：2008年

相关论文：Comprehensive genomic characterization defines human glioblastoma genes and core pathways(Nature)

详细介绍：癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas)是一个大型癌症基因组学项目，旨在对来自超过20,000份匹配的肿瘤和正常组织的癌症相关突变进行分类，共涉及33种癌症类型。第一份中期分析报告了对胶质母细胞瘤的研究结果。

里程碑⑨：科学家获得首个癌症全基因组序列

发生时间：2008年

相关论文：DNA sequencing of a cytogenetically normal acute myeloid leukaemia genome（Nature）

详细介绍：2008年，Ley等人发表了首个癌症全基因组序列，来自一名50多岁的急性髓系白血病女性患者。

里程碑⑩：科学家们开发出了结直肠癌类器官

发生时间：2009年

相关论文：Single Lgr5 stem cells build crypt-villus structures in vitro without a mesenchymal niche（Nature）

详细介绍：一篇Nature论文报道了结直肠癌类器官的产生：单个干细胞或来自肠隐窝的单个隐窝结构可以产生“类器官”。自那以来，肿瘤类器官的发展促进了多种癌症类型的基础和临床前研究。

里程碑⑪：免疫检查点抑制剂从实验室到临床

发生时间：2010年

相关论文：Improved Survival with Ipilimumab in Patients with Metastatic Melanoma（NEJM）

详细介绍：2010年，PD-1抗体纳武利尤单抗（nivolumab）的首个人体研究揭示，多种肿瘤类型实现持久消退，这是免疫检查点抑制剂（ICI）发展的一个里程碑；同年，CTLA-4抗体伊匹木单抗（Ipilimumab）成为首个延长晚期黑色素瘤患者总生存期的药物，ICI的发展迎来第二个里程碑。次年3月，伊匹木单抗（Ipilimumab）创造了历史，成为FDA批准的首个免疫检查点抑制剂，从而验证了最初由James Allison提出的免疫治疗途径。

里程碑⑫：工程改造T细胞（CAR-T、TCR-T）可杀伤癌细胞

发生时间：2010年

相关论文：Eradication of B-lineage cells and regression of lymphoma in a patient treated with autologous T cells genetically engineered to recognize CD19（Blood）

详细介绍：多项研究表明，CAR-T细胞和TCR-T细胞具有临床活性，这推动了过继细胞治疗领域的发展，特别是在B细胞恶性肿瘤中取得了显著的效果。

里程碑⑬：使用筛查降低肺癌死亡率

发生时间：2011年

相关论文：Reduced Lung-Cancer Mortality with Low-Dose Computed Tomographic Screening（NEJM）

详细介绍：一项针对5万多名肺癌高危人群的研究表明，用低剂量螺旋计算机断层扫描检查可以降低肺癌死亡率。

里程碑⑭：提出“衰老监视”概念

发生时间：2011年

相关论文：Senescence surveillance of pre-malignant hepatocytes limits liver cancer development（Nature）

详细介绍：一篇Nature论文提出了“衰老监视”概念：即通过靶向肿瘤抗原的免疫反应来清除癌变前的衰老肝细胞。

里程碑⑮：发现导致肿瘤发生和进展的表观遗传学驱动力

发生时间：2012年

相关论文：1）Driver mutations in histone H3.3 and chromatin remodelling genes in paediatric glioblastoma（Nature）; 2）Somatic histone H3 alterations in pediatric diffuse intrinsic pontine gliomas and non-brainstem glioblastomas(Nature Genetics)

详细介绍：两项开创性研究揭示了在儿童高级别胶质瘤(包括胶质母细胞瘤)中存在影响组蛋白H3基因的突变。进一步的研究证实，某些儿科肿瘤通常包含H3基因的杂合错义突变。这些氨基酸替换通常发生在H3高度保守的氨基端，特别是与H3翻译后修饰相关的氨基酸K27、K36和G34。

里程碑⑯：研究揭示，肿瘤细胞的克隆多样性是癌症进展和治疗耐药的基础

发生时间：2012年

相关论文：Intratumor Heterogeneity and Branched Evolution Revealed by Multiregion Sequencing（NEJM）

详细介绍：2012年，Gerlinger等人证实了人们长期以来的怀疑：癌症是高度动态的进化实体。癌症基因组是极端异质性的，这种异质性不仅在不同肿瘤类型间体现，也在不同个体的相同类型肿瘤间体现，甚至在单个个体自身的肿瘤间体现。

里程碑⑰：完成单个肿瘤细胞全长单细胞mRNA测序

发生时间：2012年

相关论文：Full-length mRNA-Seq from single-celll evels of RNA and individual circulating tumor cells（Nature Biotechnology ）

详细介绍：2012年，在一篇Nature Biotechnology论文中，Smart-seq被用于分析来自黑色素瘤患者的循环肿瘤细胞的全长信使RNA转录组。这项研究开启了对单个细胞进行全基因组转录组分析的可能性。

里程碑⑱：调控代谢物可发挥抗肿瘤作用

发生时间：2012年

相关论文：Serine starvation induces stress and p53-dependent metabolic remodelling in cancer cells（Nature）

详细介绍：p53是人类癌症中突变最频繁的基因。一项研究表明，缺乏p53的细胞对丝氨酸缺失非常敏感，通过饮食改变或药理学途径去除这种氨基酸可能在治疗p53缺陷肿瘤方面具有潜力。

里程碑⑲：成功靶向不可成药的激酶靶点

发生时间：2013年

相关论文：K-Ras(G12C)inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions（Nature）

详细介绍：先前，由于科学届一直没开发出RAS抑制剂，导致很多人认为RAS是不可成药的。然而，2013年，Kevin Shokat实验室开发了一种突破性的KRAS G12C突变体抑制剂，靶向非小细胞肺癌中最常见的RAS突变之一。G12C突变是最常见的KRAS突变之一，具体指KRAS 12位的甘氨酸（glycine）突变为半胱氨酸（cysteine）。Shokat实验室开发的这一KRAS G12C突变体抑制剂就是通过与12位半胱氨酸残基形成共价键来发挥作用。

里程碑⑳：研究揭示，肠道微生物组影响抗肿瘤免疫反应

发生时间：2013年

相关论文：1）Commensal Bacteria Control Cancer Response to Therapy by Modulating the Tumor Microenvironment（Science）；The Intestinal Microbiota Modulates the Anticancer Immune Effects of Cyclophosphamide（Science）

详细介绍：两项开创性研究阐明，肠道微生物群可能会通过免疫系统影响宿主对癌症治疗的反应。

里程碑㉑：提出癌症进化大爆炸理论

发生时间：2015年

相关论文：A Big Bang model of human colorectal tumor growth（Nature Genetics ）

详细介绍：一项结直肠癌基因组学研究提出了一种肿瘤进化模型：肿瘤生长主要是由早期的突变“大爆炸”驱动的，该“大爆炸”会产生大量的克隆。

里程碑㉒：科学家在健康组织中发现驱动突变

发生时间：2015年

相关论文：High burden and pervasive positive selection of somatic mutations in normal human skin（Science）

详细介绍：2015年，1篇Science论文称，对来自4个人暴露在阳光下但健康的皮肤的243个活组织切片进行测序显示，体细胞突变负荷很高，包括那些已知会导致皮肤癌的突变。

里程碑㉓：FDA首次批准免疫疗法组合疗法（PD-1抗体+CTLA-4抗体）

发生时间：2015年

相关论文：Combined nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab alone in patients with advanced melanoma: 2-year overall survival outcomes in a multicentre, randomised, controlled, phase 2 trial（The Lancet Oncology）

详细介绍：2015年，FDA宣布加速批准首个免疫疗法组合疗法——CTLA-4抗体伊匹木单抗 +PD-1抗体纳武利尤单抗，用于治疗BRAF野生型转移性黑色素瘤。

里程碑㉔：FDA批准首个PD-L1抑制剂

发生时间：2016年

相关论文：Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial(The Lancet)

详细介绍：2016年，阿替利珠单抗（Atezolizumab）成为首个获FDA批准的PD-L1抑制剂，用于治疗尿路上皮癌。

里程碑㉕：癌症领域的AI革命

发生时间：2017年

相关论文：Diagnostic assessment of deeplearning algorithms for detection of lymph node metastases in women with breastcancer（JAMA）

详细介绍：多项研究证实，AI显示出在癌症诊断和监测方面的潜力。比如，Bejnordi等人的开拓性工作表明，深度学习模型可以准确检测乳腺癌的淋巴结转移，与人类的表现相媲美。

里程碑㉖：FDA批准帕博利珠单抗用于微卫星不稳定肿瘤

发生时间：2017年

相关论文：Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade（Science）

详细介绍：FDA批准使用PD-1抗体帕博利珠单抗(pembrolizumab)用于治疗不可切除或转移性高微卫星不稳定性或错配修复缺陷实体瘤。这是首次仅基于肿瘤基因组学而非肿瘤起源批准的一种治疗方法。

里程碑㉗：首个IDH2抑制剂获批上市

发生时间：2017年

相关论文：Enasidenib inmutant IDH2 relapsed or refractory acute myeloid leukemia（Blood）

详细介绍：FDA批准伊那尼布（enasidenib）用于复发或难治性急性髓系白血病成人患者。该药物是第一个获批临床使用的IDH2抑制剂，通过阻断代谢物2-羟基戊二酸的生成来促进细胞分化(而不是细胞死亡)。

里程碑㉘：BCMA靶向CAR-T细胞在多发性骨髓瘤患者中获得积极数据

发生时间：2019年

相关论文：Anti-BCMA CAR T-Cell Therapy bb2121 in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma（NEJM）

详细介绍：靶向BCMA的CAR-T细胞的I期临床试验显示，在复发或难治性多发性骨髓瘤患者中，这类疗法显示了可接受的毒性特征和抗肿瘤活性的迹象。这项试验和其他试验表明了使用CAR-T细胞靶向CD19以外的抗原的临床效用。

里程碑㉙：泛癌症全基因组分析

发生时间：2020年

相关论文：Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes（来源：Nature）

详细介绍：ICGC/TCGA全基因组泛癌分析（PCAWG）项目分析了38种不同肿瘤类型的2600多个基因组，创造了巨大的原发癌基因组资源。

里程碑㉚：CAR-NK细胞疗法临床试验结果积极

发生时间：2020年

相关论文：Use of CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors. NEJM(2020)

详细介绍：一项针对11例复发或难治性CD19阳性癌症患者的I/II期试验发现，大多数患者对脐带血来源的靶向CD19的CAR-NK细胞有反应，并显示出很少的主要毒性作用。该试验说明了CAR表达在非T细胞上的治疗潜力，并表明基因工程同种异体NK细胞有望被开发为“现货型”癌症疗法。

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https://www.nature.com/immersive/d42859-020-00083-8/index.html