人们谈起阿尔茨海默症很容易谈病色变，这是因为这种退行性神经病变往往多发于65岁以上的老年患者，由于病因不甚明朗，目前并没有研发出能够有效治愈的针对性药物。

药物的研发方向需要探明疾病的形成原因，目前正是在这方面受到了阻碍。特别是阿尔茨海默症成因的主流学说“β淀粉样蛋白学说”的开山论文遭受质疑，这一下子又成了一种挥之不去的阴霾。

阿尔茨海默症的研究方向到底何去何从？

10月4日消息，由辛辛那提大学（University of Cincinnati，UC）医学博士 Alberto Espay 和医学博士 Andrea Sturchio 领导的研究团队与瑞典卡罗林斯卡学院（Karolinska Institute，KI）合作发表在《阿尔茨海默病杂志》（Journal of Alzheimer's Disease）上的一项新研究，支持了一个假设，即：阿尔茨海默症是由特定蛋白质水平的下降引起的，而非淀粉样斑块的积聚！

 

 

 

注意，这里强调了是蛋白质的减少，是减少！这与最近受到质疑的“β淀粉样蛋白学说”流行理论恰恰相反。

主流理论频遭质疑不是一次两次了，今年6月2日发表在Nature上一篇论文早已证实，不是β淀粉样蛋白导致的阿尔茨海默症，这颠覆了我们对阿尔茨海默症“先有细胞外淀粉样斑块形成，后有神经细胞死亡”的传统印象，这篇论文提出“先有神经细胞死亡，后有细胞外淀粉样斑块出现”。

6月2日发表在Nature上的论文  

这么一想，即使清除了细胞外的淀粉样斑块，被害细胞早已死亡，如此研发的药物又有什么用呢？方向不对啊！

我们再来看看10月4日的这篇重磅研究。

这项研究的重点依旧是一种叫做 β-淀粉样蛋白的蛋白质。这种蛋白质通常以可溶性的形式在大脑中执行功能，这意味着它可溶于细胞基质，但有时它会硬化成块状，称为淀粉样斑块。

100 多年来，阿尔茨海默症研究领域的传统观点认为，阿尔茨海默症是由大脑中淀粉样斑块的积聚引起的。但 Espay 和他同事们的研究支持了另一种学说：斑块只是大脑中可溶性 β-淀粉样蛋白水平下降的结果。这些可溶性 β-淀粉样蛋白水平的下降是因为正常蛋白质在生物紊乱、代谢异常或感染压力的情况下，会转化为异常的淀粉样斑块。

辛辛纳提大学医学院神经病学教授、辛辛纳提大学加德纳神经科学研究所帕金森病和运动障碍家庭中心主任和讲席教授、辛辛纳提大学卫生系统医生 Espay 辩明道：“非常矛盾，随着年龄的增长，我们中很多人的大脑中都会积累斑块，但很少有人会发展成失智症。”

这怎么解释？

研究者指出，多年来，许多研究和临床试验都旨在减少大脑中的淀粉样斑块，有些已经减少了斑块，但没有一项能减缓阿尔茨海默症的进展。

更重要的是，在一些降低可溶性β-淀粉样蛋白水平的临床试验中，患者反而出现了临床结果恶化的情况。

这预示着，大脑内可溶性β-淀粉样蛋白水平的降低，可能才是导致阿尔茨海默症的原因。

为了证实自己的假设，研究团队分析了一组突变（APP、PSEN1 或 PSEN2）患者的 β-淀粉样蛋白水平，这些突变预示着大脑中淀粉样斑块的过度表达，这被认为使他们更有可能发展为阿尔茨海默病。

然而，那些在大脑中已经积累了斑块的人，如果能够产生高水平的可溶性 β-淀粉样蛋白，那么在三年的时间里，发展成失智症的风险就会更低。

 

最终，研究团队证实，当大脑中可溶性 β-淀粉样蛋白的基线水平高于每毫升 270 pg（1皮克等于一万亿分之一克）时，无论大脑中淀粉样蛋白斑块的数量如何，人们都可以保持认知正常。

 

其实，早在去年的6月28日，该研究团队发表在《柳叶刀》子刊上的另一篇重磅研究就已经发现：不管大脑中斑块的积聚情况如何，可溶性 β-淀粉样蛋白水平高的人认知能力正常，而可溶性 β-淀粉样蛋白水平低的人更有可能出现认知障碍。

 

这次的新研究更是坐实了自己的新理论！

新研究出炉后，Espay对同行学者告诫道：“ 如果你能跳出我们长期以来形成的偏见，不受前人的影响，那么你就会发现：神经退行性过程是由我们失去的东西可溶性 β-淀粉样蛋白引起的，而不是由我们获得的东西淀粉样斑块引起的！”

可是科学家太容易受权威的影响，一直固执地往南墙上撞，明明路都不通，可还是一直在撞墙。

研究并未止步，继续在前进，团队人员正在研究增加大脑中可溶性 β-淀粉样蛋白的水平是否对阿尔茨海默病患者是一种有益的治疗方法。

Espay 指出，重要的是要确保引入大脑的蛋白质水平升高后不会转化为淀粉样斑块，因为正常功能需要这种蛋白质的可溶性版本才能在大脑中产生影响。

在更广泛的大脑疾病范围内，研究人员表示，他们相信类似的导致神经退行性病变的假设可以应用于其他疾病，包括帕金森病和克雅氏病（CJD），这些领域的研究也在继续。

例如，在帕金森病中，大脑中一种名为 α-突触核蛋白（α-synuclein）的正常可溶性蛋白质会硬化成一种名为路易体的沉积物。研究人员假设：帕金森病不是由大脑中的路易体聚集引起的，而是由正常的可溶性 α-突触核蛋白水平下降引起的。

大脑退行性疾病的研究方向已经明朗，笔者希望这是一条真正通往真理的阳光大道！

参考文献：https://medicalxpress.com/news/2022-10-decreased-proteins-amyloid-plaques-tied.html.

 

撰文 | 阿拉斯加宝
编辑 | 阿拉斯加宝