在雌激素受体阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌中，芳香化酶抑制剂的获得性耐药通常源于ESR1突变的亚克隆，这些亚克隆可能对氟维司群敏感。PADA-1试验旨在探究在血液ESR1（bESR1）突变上升的基础上，早期改变治疗的有效性，同时评估氟维司群与帕博西尼联合使用的整体安全性。

这是一项随机的、开放标签的3期临床试验，招募了年满18岁、ECOG表现状态0-2分、雌激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者，检测其芳香化酶抑制剂（来曲唑 2.5mg，阿那曲唑 1mg或依西美坦 25mg，1/日）和帕博西尼（125mg/日，连服3周，停1周）一线治疗期间bESR1突变的上升情况。循环肿瘤DNA新出现或bESR1突变增加的且无同时疾病进展的患者被随机（1:1）分至两组，接受相同治疗方案或改为氟维司群（500mg）+帕博西尼治疗。主要终点是自随机分组后的无进展生存期和不良反应。

两组的无进展生存率

2017年3月22日至2019年1月31日，共纳入了1017位患者，其中279位（27%）出现bESR1突变上升，172位（17%）被随机分至两组：88位改为氟维司群+帕博西尼治疗，84位继续用原方案治疗。截止2021年7月31日，从纳入起中位随访了35.3个月，从随机分组起中位随访了26.0个月。氟维司群+帕博西尼组和芳香化酶抑制剂+帕博西尼组从随机分组起的中位无进展生存期分别是11.9个月和5.7个月（分层HR 0.61，p=0.0040）。

最常见的≥3级血液学不良反应事件有中性粒细胞减少症（70.3%）、淋巴细胞减少（6.5%）和血小板减少症（2.0%）。在第2阶段最常见的≥3级不良反应有中性粒细胞减少症（芳香化酶抑制剂+帕博西尼 vs 氟维司群+帕博西尼：41.7% vs 44.3%）和淋巴细胞减少（3.6% vs 4.5%）。31位（3.1%）患者经历了3级及以上的与治疗相关的不良反应事件。

综上，该研究结果显示，早期靶向治疗bESR1突变可为晚期乳腺癌患者带来显著的临床效益。

原始出处：

Francois-Clement Bidard, et al. Switch to fulvestrant and palbociclib versus no switch in advanced breast cancer with rising ESR1 mutation during aromatase inhibitor and palbociclib therapy (PADA-1): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. The Lancet Oncology. September 29, 2022. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(22)00555-1