盐皮质激素由肾上腺皮质产生，是一类皮质类固醇激素，主要影响电解质和体液平衡。其中，最重要的盐皮质激素是醛固酮。醛固酮作用于肾脏以促进钠离子和水的主动/被动重吸收、皮层集合管细胞钾离子的主动分泌，导致血压和血容量增加。

醛固酮产生于肾上腺皮质的肾小球区，其分泌主要由血管紧张素II介导，但也由肾上腺皮质营养激素（ACTH）和局部钾离子水平调控。盐皮质激素受体拮抗剂（MRA），又称抗盐皮质激素或醛固酮受体拮抗剂，是指能拮抗醛固酮与盐皮质激素受体相互作用的利尿剂。

盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）可有效减少心力衰竭患者的住院率及死亡率。同时，有证据显示MRA可有效治疗难治性高血压，但有发生低血压的风险。因此，目前的指南推荐在选定的HFpEF患者中考虑使用MRA。 

近日，发表在JACC上的一项研究公布了美国哈佛大学医学院、英国格拉斯哥大学以及法国洛林大学等多国机构联合开展的研究，评价了MRA治疗背景下，sacubitril/valsartan（Sac/Val）治疗对HFpEF患者的疗效和安全性。

该PARAGON-HF（血管紧张素受体-奈普利辛抑制剂与血管紧张素受体阻滞剂在HFpEF的全球结果的前瞻性比较）是一项全球性的前瞻性研究。该研究共纳入4796名HFpEF患者，并将其随机分配到Sac/Val组或单用缬沙坦（Val）组。

在预先指定的亚组分析中，根据基线MRA的使用情况，使用半参数比例率方法评估Sac/Val与Val对主要研究综合指标总心力衰竭住院和心血管死亡的影响；使用Cox比例危险回归模型评估肾脏综合指标估计肾小球滤过率下降≥50%、终末期肾病发展或肾脏原因死亡的影响。主要的安全性指标包括低血压、低钾血症和血清肌酐升高超过预定阈值的发生率。

结果显示，与MRA非使用者（n = 3,557，74%）相比，基线接受MRA治疗的患者（n = 1,239，26%）更年轻（72 vs. 73岁），男性比例较高（52% vs. 47%），左室射血分数更低（57% vs. 58%），之前因心衰住院的比例更高（59% vs. 44%）（所有P <0.001）。与Val相比，Sac/Val组主要心血管合肾脏终点事件没有因基线MRA使用而明显差异（MRA使用者：RR=0.73 vs.MRA非使用者：RR=0.94）和肾脏终点事件（RR=0.31 vs. RR= 0.59）。

此外，包括低血压和严重高钾血症（K>6.0mmol/l）在内的关键安全结果的发生率没有因基线MRA的使用而变化。然而，MRA和Sac/Val联合使用时，肾小球滤过率的年下降幅度更小（两组绝对差异：+1.2 ml/min/1.73 m²/年)。

由此可见，在PARAGON-HF研究中，与Val相比，Sac/Val在预定义心肾复合结果方面的临床疗效在基线时接受和未接受MRA治疗的患者中是一致的。在MRA治疗基础上使用Sac/Val而不是单独使用Val似乎与肾功能下降较少和严重高钾血症没有增加有关。

这些数据支持在HFpEF患者中使用Sac/Val和MRA联合治疗可能会使患者获益更多。

参考文献：

 Jering KS, et al. Cardiovascular and Renal Outcomes of Mineralocorticoid Receptor Antagonist Use in PARAGON-HF. JACC Heart Fail. 2021 Jan;9(1):13-24. doi: 10.1016/j.jchf.2020.08.014.