目的：通过系统评价了解过去20年间全球儿童粪菌移植不良事件的发生率。

方法：本系统评价通过系统评价的国际化前瞻性注册数据库(PROSPERO) 注册（注册号CRD42021244326）。搜索了英文数据库PubMed，Web of Science，Embase、约翰·霍普金斯大学公布数据，以及中文数据库CNKI、万方、重庆维普数据。回顾性分析自2002年1月1-2022年1月1日关于儿童粪便微生物移植（FMT）的文献，采用 R.3.6.3 软件进行 Meta 分析，我们进行了随机效应元分析来计算加权平均流行率和95%置信区间(CI)或加权平均均值。

结果：

1.一共18篇文献，共681人次患儿纳入分析。粪便移植儿童总有效率为85.75%（95%CI:76.23-93.15%），总体不良反应事件发生率28.86%（95%CI:19.56-39.15%），其中轻中度不良反应率27.72%(95%CI:17.86%-38.83%)，重度不良反应发生率0.90%（95%CI:0.33%-1.76%）。

2.而轻中度不良事件最常见是腹痛14.02%人次患儿纳入分析。粪便移植儿童总有效率为85.75%（95%CI:76.23-93.15%），总体不良反应事件发生率28.86%（95%CI:5.43%-25.77%），其次是腹泻7.75%人次患儿纳入分析。粪便移植儿童总有效率为85.75%（95%CI:76.23-93.15%），总体不良反应事件发生率28.86%（95%CI:2.69%-15.11%），腹胀7.36%（95%CI:1.79%-16.28%），其他不良事件包括发热2.34%，呕吐3.12%，恶心1.50%，便血2.30%，纳差1.94%，乏力0.03%。本手稿唯一1例死亡病例是来自中国的研究，FMT 后 4 周因败血症和肝功能衰竭死亡，而另外1例严重不良事件患者为免疫性缺陷的患者出现严重的便血。而另外一篇来自美国的研究]描述有7例严重不良事件的,但未具体描述具体事件，其中1例死亡但考虑与FMT无关。

3.而关于上消化道以及下消化道给药途径不良事件发生率并无差别（OR =0.61，95%CI：0.02-15.42%，P=0.06)。

结论：儿童粪便微生物移植相关不良事件大多数是轻中度的，而且持续时间都较短，大部分为自限性的，因此儿童粪便微生物移植在儿童运用是安全的，值得广泛推广。

1. 前言

粪菌移植-fecal microbiota transplantation (FMT)，是一种通过重建肠道菌群来治疗疾病的方法，即把经过处理的健康人的粪便液，灌到患者肠道内,从而调节患者的肠道菌群，使患者恢复正常的肠道微生态系统^[1]。粪便移植最早由美国罗拉多大学医学院外科医生Eiseman B^[2]完成，此后FMT在欧美国家陆续展开. 在成人公认的FMT是治疗复发性艰难梭菌（CDI）有效方法得到广泛认可^[3-4].鉴于粪便微生物群移植（FMT）的有效结果，低成本，明显的安全性和可用性，它已成为治疗儿童CDI的越来越被接受的选择^[5]，在2013年，美国食品药品监督管理局 （FDA）批准粪菌移植应用于儿童，并将其纳入复发性艰难梭菌感染治疗指南^[6]，尽管儿童FMT有诸多益处，但不可否认，任何一种治疗都有他的不良反应，而一个治疗方法实施不仅看疗效，还要看不良反应，推动经证实的治疗方案的发展。在本研究中，我们旨总结过去20年全球报道的儿童FMT相关不良事件.

2.1材料和方法

协议和登记

基于系统评审和荟评分析方案声明指南的首选报告项，本系统评审和荟评分析方案已在PROSPERO平台(https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO)注册，指定注册号(CRD42021244326)。

2.2 计算机检索 PubMed，Web of Science，Embase、考克兰图书馆，以及中文数据库CNKI、万方、重庆维普数据，搜集报道关于儿童 fecal microbiota transplantation的文献，检索时限均为2002年1月1日至2022年1月1日。同时采用网上数据库检索和手工检索，并追溯纳入文献的参考文献。检索采用主题词和自由词相结合的方式，并根据不同数据库特点进行调整。不限语言与国家.

Pubmed搜索策略：#1 （children) OR (child)) OR (kid)OR（pediatric）

#2(fecal microbiota transplantation ) OR (FMT)OR(Stool transplant)OR( Clostridium difficile)OR(Intestinal microbiota)OR(Inflammatory bowel disease)OR(Gut microbiota)OR(IBS)OR(inflammatory bowel disease)

#1AND#2AND

2.3 文献筛选与数据提取

由 2 名研究员分别独立检索并筛选文献、收集数据并交叉核对。如有争议，则通过讨论或与第三名研究员协商解决。

纳入标准：①研究类型: 队列研究、病例对照研究、病例系列分析。②研究对象: 确诊为 FMT儿童患者。③观察指标: FMT后儿童患者临床缓解率，以及临床不良事件表现包括发热、腹痛、腹泻、便血等流程指标。

排除标准①个案报道；②成人研究；③分析数据不全或缺失，联系作者也无法获得数据的文献。

2.4 纳入研究的偏倚风险评价

本次纳入研究为病例系列研究，采用英国国立临床优化研究所（National institute for clinical excellence,NICE）的推荐意见进行质量评价。

评价的条目有：①病例系列中病例最好来自不同级别的医疗机构，开展多中心研究；②清楚明确描述研究假说或目的；③清楚的报告纳入排除标准；④对测量的结局做出明确定义；⑤收集的数据应达到预期目标；⑥准确描述患者是连续招募的；⑦清楚明确描述研究主要发现；⑧将结局进行分层分析及报告。每个条目为一分，满分 8 分，总分≥4 分为高质量研究 [8] 。由 2 名研究员独立进行质量评价，并交叉核对结果。

2.5不良事件等级评估

根据不良事件通用术语标准v5.0 (CTCAE v5.0)(美国CTCAE v5.0)将不良事件分级定义为轻度或中度不良事件(1-2级)或严重不良事件(3-4级)美国国立卫生研究院卫生与公众服务部;国家癌症研究所。发布日期:2017年11月27日。

2.6 统计分析

在R版本3.6.3软件中使用meta 4.11-0包，在进行Meta分析之前，对原始率及按四种估计方法进行转换后的率进行正态性检验，估计方法如下：“PRAW”(没有转换的原始率), ”PLN”(对数转换), ”PLOGIT“(logit转换), “PAS”(反正弦转换),“PFT“(Freeman-Tukey双重反正弦转换).根据异质性选择随机模型以及固定模型，根据每个独立研究的样本量大小，给予不同的权重，对各独立样本的效应量率进行合并算出发生率以及95%的可信区间，最后制作漏斗图，结合Egger法对发表偏移进行统计学检验。

3.1结果

首先通过电子和人工搜索确定了448篇相关文献。其中163篇研究通过Endnote 7因为重复排除，221篇文献通过标题和摘要排除。剩余的64篇文献中，16项为综述，8项为信函，10项为病例报告，12项缺乏必要的数据。最后，本系统综述纳入研究未18篇，共681名参与者。研究的选择过程如图1所示。

3.2 纳入研究的基本特征及质量评价结果

纳入研究的质量评分为4～8 分，均为高质量研究（≥4 分）见表1(Basic characteristics of included studies)。

3.3 Meta 分析结果

3.3.1粪便移植儿童总有效率为85.75%(95%CI:76.23%-93.15%)，总不良反应发生率28.86%(95%CI:19.56-39.15%)图2,其中轻度不良反应率27.72%(95%CI:17.86%-38.83%)，重度不良反应发生率0.90%(95%CI:0.33%-1.76%)。而不良事件最常见是腹痛14.02%(95%CI:5.43%-25.77%)，其次是腹泻7.75%(95%CI:2.69%-15.11%)，腹胀7.36%(95%CI:1.79%-16.28%)，其他不良事件发热2.34%，呕吐3.12%，恶心1.50%，便血2.30%，纳差1.94%，乏力0.03%.

在所有轻中度一般不良事件中，腹痛占比例最大为26.19%，其次腹胀23.81%，腹泻16.67%，恶心9.52%，便血7.74%，纳差、发热7.14%，乏力1.79%，具体见图3

3.3.2本手稿唯一1例死亡病例是来自中国的Zhang XY[26]研究,FMT 后 4 周因败血症和肝功能衰竭死亡,而另外1例严重不良事件患者为免疫性缺陷的患者出现严重的便血。而另外一篇来自美国的研究[22]描述有7例严重不良事件的,但未具体描述具体事件，其中1例死亡但考虑与FMT无关。

3.3.3关于上消化道以及下消化道给药途径不良事件发生率有无差别，本手稿只有两篇文献纳入分析[14,26]，结果meta分析发现上消化道与下消化道给药途径的不良事件发生率并没有差异[OR =0.61（95%CI：0.02-15.42)].见Figure4

3.3.4 亚组分析：本研究异质性较大（I2=81%），为探索异质性来源，按研究对象所在区域（中国和美国以及其他国家）分类，以不良事件指标分组。结果显示：中国（I2=45%），美国（I2=84%），其他国家（I2=37%），说明研究对象所在区域可能是异质性的主要来源（图5）。

3.4发表偏倚

根据不来事件 Meta 分析绘制漏斗图，结果显示，各研究点左右分布对称性不佳（图6），Egger’s检验的 P 值为0.002，说明提示可能存在发表偏倚。

讨论

儿童菌群特点：人类胃肠道的细菌种类丰富，据估计是人类体细胞的10倍[29]，人胃肠道（GI）道含有显着的高密度的微生物，多达1500种细菌，这些微生物是集体的被称为肠道微生物群。绝大多数这些物种属于四门之一：拟杆菌属，厚壁菌，放线菌和变形杆菌。这些生物体开始在人类新生儿胃肠道中繁殖分娩。在生命的头2-3年里，这种微生物结构明显不稳定，模式受到许多变量的显着影响，包括分娩方式（剖宫产与阴道），模式喂养（母乳与配方），微生物感染，和早期使用抗生素[30]。 肠道肠道微生物群3岁左右稳定下来，之间的差异受到遗传学，饮食和其他环境因素的影响[31]。

关于FMT缓解率:在一项成人的本研究中meta分析中，成人FMT治疗难治性 CDI 缓解率92% (95% CI 89%-94%)[32]，其中上消化道下消化道给药缓解率 95% (95%CI 92%-97%) 比上消化道给药缓解率要高88% (95%CI 82%-94%) ，具有显著差异 (P=0.02)。本研究儿童的缓解率85.75%(76.23%-93.15%)明显比成人低，而本研究儿童年龄跨度较大，有相当部分儿童是3岁以内儿童，而上述已说明儿童头2-3年里[31]，这种微生物结构明显不稳定，所以这个原因可能导致缓解率比成人低。

FMT治疗效果是令人鼓舞的，所以人们似乎只是关注其有效率而比较少关注其不良事件。  然而，也需要注意的是，2019年6月13日，美国食品和药物管理局(FDA)发布了一份声明，警告FMT的风险。两名接受FMT的免疫功能低下的成人出现了产生广谱β -内酰胺酶(ESBL)的大肠杆菌(E.coli)引起的侵入性感染。其中一人死亡，[33]。2020年3月12日发布了进一步的警告，就美国一家粪便库提供的6例通过FMT传播耐抗生素微生物的额外病例(2例为肠致病性大肠杆菌，4例为产志贺毒素大肠杆菌)和2例发生在FMT接受者中的死亡病例提出了建议，但在这些病例中FMT可能不是死亡原因[34]。

在成人不良事件方面，Marcella C 等[35]对2000 年至 2020 年对 20 年期间FMT报告的总体不良事件，纳入研究129 项研究，一共包括 4241 名患者，其中19% 的 FMT有不良事件发生，最常报告的 FMT 相关 不良事件 是腹泻 (10%) 和腹部不适/疼痛/痉挛 (7%),而严重不良事件为1.4%。而本研究儿童不良事件发生率为28.86%，明显比成人的发生率高，其中腹痛14.02%，其次是腹泻7.75%，腹胀7.36%，而严重不良事件0.90%，低于成人的.本手稿唯一1例死亡病例是来自中国的Zhang XY[26]研究,FMT 后 4 周因败血症和肝功能衰竭死亡,而另外1例严重不良事件患者为免疫性缺陷的患者出现严重的便血。而另外一篇来自美国的研究[22]描述有7例严重不良事件的,但未描述具体事件，其中1例死亡但不考虑与FMT有关。

关于上消化道给药和下消化道给药不良事件发生率，Marcella C 等[35]的研究发现上消化道途径FMT的患者中比经下消化道途径不良事件发生率更高(28.8%VS17.5%)。成人上消化道给药途径较下消化道给药途径不良事件发生率高，很可能是胃管插入使人产生不适，也有可能胃酸对供体的影响。而本研究儿童上下消化道给药不良事件发生率无差别，本手稿只有两篇文献纳入分析[14,26]，meta分析结果发现两者没有差异OR 值0.61。而结肠镜输送具有侵入性并且可能对某些人而言不适合，结肠镜检查的优点是它允许对结肠进行并发评估，有黏膜活检，特别是在IBD患者中CDI的相关性更加适合。但通过上消化道给药途径可以避免镇静、麻醉风险和结肠“清理”的风险。

关于FMT供体问题：有研究表明成人FMT[36]来自近亲捐赠者的CDI成功率为93%，而来自非近亲的捐赠者只有84%成功率，但目前没有报道近亲捐赠者与非近亲捐赠者不良事件有无差别的大型研究，理论上近亲捐赠者比非近亲捐赠者不良事件低。

FMT远期并发症：在成人有报道，在FMT后引起自身免疫疾病和体重增加[37 ，38] ，因此，问题就来了，将一个成年人的微生物群落移植到一个发育中的微生物群落中，可能会导致免疫衰老加快和免疫相关并发症[39]，而纳入本荟萃分析文献的捐赠者菌大部分为成人捐赠，而缺乏年龄匹配以及微生物学和免疫学成熟度相近的捐赠者。就目前情况，这些担忧很大程度上是假设的，因为没有长期跟踪FMT的研究，以提供证据支持或驳斥这一理论。理论上使用年龄匹配的捐助者，在类似的微生物组发展阶段，可以解决儿童的这一问题，并保证进一步的探索。此外，为了进一步预测FMT患儿不良事件，有必要详细的了解FMT患儿短期和长期的微生物组变化的分析，包括免疫学和代谢方面的结果，而FMT在儿童方面的技术方面也没有得到解决。

本文有如下缺点：1.儿童FMT缺乏多中心、大样本，双盲对照试验，大部分研究是对FMT的成功率进行观察，缺乏不良事件的长期观察，而且术后随访时间较短，大部分随访6月以内。2.大部分是纳入研究为病例系列研究，而且样本较小，不同的试验方案可能会影响研究人群的真实代表性，从而限制本综述得出的结论。3，由于3岁以下儿童的肠道菌群与成人有很大的不同，大部分纳入的研究没有按年龄组进行分组和评估。因此，尚不清楚3岁以下儿童不良事件的发生率是否高于成年人。4，上消化道和下消化道给药组不良事件发生率无差异。考虑到本研究仅纳入两篇文献，且纳入病例数量较少，对这一结论需谨慎解读(见图4)。最后，本分析纳入的研究具有异质性;这可能影响了我们结果的准确性。

结论

儿童FMT安全有效，然而，在手术开始前，有必要向家庭成员和年龄较大的孩子仔细解释手术的适应症、方法和可能出现的并发症。还应获得签署的知情同意。应建立儿童FMT粪便标本库，注意随访，报告与FMT相关的短期和长期不良事件和其他安全问题。

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