通过《“十三五”收官之际，我国1类化学新药进展和趋势如何？（上）》我们了解到，经过“十三五”期间的努力，我国1类化学药的研发已经具备了坚实的基础。在此基础上，“十四五”化学新药开发将迎来更大的发展机遇，并将呈现以下产业发展趋势。

趋势一：1类化学新药研发紧扣四大慢性疾病

       随着工业化、城镇化、人口老龄化进展和生态环境、生活方式变化，慢性非传染病疾病已经成为我国居民主要死亡原因和疾病负担，目前我国心脑血管疾病、癌症、慢性呼吸系统疾病、糖尿病等慢性非传染性疾病死亡人数占总死亡人数的88%，导致的疾病负担占总疾病负担的70%以上，是普遍影响我国居民健康的主要疾病，成为制约健康预期寿命提高的重要因素。同时，肝炎、结核病、艾滋病等重大传染病防控形势依然严峻，地方病、寄生虫病等仍然严重威胁流行地区居民的健康。

       “联合国2030年可持续发展议程”将降低这四类重大慢性病导致的过早死亡率作为重要的发展目标。“健康中国2030”规划纲要也将这个目标纳入健康中国建设的主要指标。因此，从临床需求来看，未来我国的1类化学创新药研发将主要集中在恶性肿瘤、心脑血管疾病、糖尿病和呼吸系统疾病等慢性病领域；在新冠病毒全球蔓延的背景下，抗感染、抗病毒药物仍将保持一定的研发比例。

图5 “健康中国2030”重大慢性疾病防治行动

趋势二：1类化学新药创新更加适应精准医疗的内在要求

       全球销售排行榜排名前30位的“重磅炸弹”级药物，通常有效性在40%～60%。对于绝大多数药物，有约1/3不能取得满意疗效，约1/6的发生不同程度的不良反应，总的安全有效率仅约50%。目前药物不良反应已经成为人类第5大死亡原因。

       因此，根据个体携带的遗传信息制订针对病人需要，为个体“量身定做”个性化预防、诊断、治疗方案的医疗模式，这是遗传药理学和药物基因组学发展带来的一场革命。

图6 美国国家研究理事会（NRC）发布生物医学研究知识网络和新的疾病分类体系

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      生物标志物（Biomarker）是指判断药物疗效、评估疾病治疗反应及预后的分子标志物。可用于预测疾病（个体疾病敏感性预测）、早期诊断疾病、判断药物疗效和评估患者预后。

图7 肿瘤生物标志物在癌症治疗中得到应用

       鉴于传统模式的弊端，近年来一些顶尖跨国制药公司，包括基因泰克、诺华、辉瑞等，都开始采用以生物标志物驱动的新药开发模式。这种模式在临床试验前，结合化合物的作用靶点，找到最适合化合物发挥药效的目标人群的生物标志物，从而精准的设计临床实验入组条件，优化试验设计，加速试验进度，极大提高新药开发效率和成功率。

趋势三：化学新药开发更加依托开放式创新和国际化视野

       开放式创新成为医药研发的主流趋势。制药企业从外部获得互补性资源 ( 资金、新药研发技术、新药研发平台、生产产地等 )，缩短研发时间，降低研发和生产成本，加速创新药进入市场。联合研发、许可授权、并购、合资公司(JV)、企业创投(CVC)、学术中心、孵化器等越来越多的开放创新模式被创新药研发企业使用，众包、内置购买(built-to-buy)和虚拟制药公司(VPC)等前沿模式正在被积极探索。一般来说，大型制药公司主要利用外部创新工具解决药物研发问题，而小型生物技术公司主要利用外部创新工具来解决药物开发和商业化的问题。

图8 不同类型企业借助外部创新资源

       国内药企的一些并购和合资案例已经涉及了境外参与者，如百济神州对新基(Celgene)中国业务的收购、贝达药业与安进(Amgen)的合资企业、记黄埔医药与雀巢健康科学(Nestle Health Science)的合资企业等。外部创新互动已经成为主流趋势。

       中国生物科技公司在聚焦国内市场的同时，也渴望打入全球市场。中国创新药企一方面不断加速国内研发上市，另一方面也力争拓展海外市场，目前已有多家企业开展了海外多中心临床试验，“中美双报”已经成为国内企业开展新药研发的重要策略。

       从开展“中美双报”企业总部的地理位置分布看，上海、江苏两地企业（合计30家）占据全部企业的60%。恒瑞医药有7个产品同时在中美两地开展临床试验，是拥有中美双报品种数量最多的公司；紧随其后的是复星医药，有6个品种中美双报；亚盛医药的表现非常抢眼，是非上市公司中的领头羊，5个产品同时获得中美两国临床批准。

图9 “中美双报”企业区域分布

注：数据截至2019年5月20日

趋势四：中国1类化学新药迈向First in class

       我国生物医药产业从跟踪仿制阶段（1950s-1990s）、模仿创新阶段（1990s-2020s）向原始创新阶段（2020s—未来）转变。

图10 我国生物医药产业发展阶段

       尽管“十三五”期间，我国涌现出罗沙司他、泽布替尼等创新度较高的产品，但整体上我国1类化学新药为国外已有新药的跟进（follow on），多为me-too或me-better等快速模仿创新品种，这些新药虽有新的化学结构和自主知识产权，但其研发思路还是建立在国外已经发现的作用靶点和作用机制上。

       生命组学、系统生物学、结构生物学等新兴学科，数理和信息科学（如高性能计算和大数据分析）方法和技术，深度融入药物研发，催生了药物研发的新策略、新方法和新技术。随着国内创新生态的不断完善，未来我国自主发现的药物作用新靶点、新机制和在此基础上发展的first in class新药将批量涌现，我国创新药物研究与发达国家的差距显著缩小，诞生一批具有国际影响力的企业。

图11 建立在新靶点发现基础上的原始创新路径

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